Přínos a rizika androgenní substituce
09.02.2010 18:21Doc. MUDr. I. Kawaciuk, CSc.
přednosta Urologické kliniky UK 2. LF Praha a FN Motol Stárnutí a deficit testosteronu Stárnutí provází hormonální a reproduktivní změny spojené s poklesem gonadální aktivity. Na rozdíl od žen středního věku se u mužů nevyskytuje náhlá zástava gonadálních funkcí a fertilita někdy perzistuje do velmi vysokého věku. Přesto u stárnoucích mužů postupně klesá jak endokrinní, tak exokrinní funkce varlat. Existují histologické důkazy stárnutí varlat a redukce počtu Leydigových a Sertoliho buněk. S přibývajícím věkem klesá plazmatická koncentrace testosteronu, zrovna tak jako dehydroepiandrosteronu (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfátu (DHEA sulfát), prolaktinu, růstového hormonu (STH) a inzulin růstového faktoru-1 (IGF-1). Nemění se hladina dihydrotestosteronu (DHT) a estrogenů a naopak se zvyšuje hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) - (1). Mezi 20 a 80 lety klesá hladina celkového testosteronu průměrně o 35% a hladina volného testosteronu až o 50%. Zdá se, že snížení procenta volného testosteronu u stárnoucích mužů jde na vrub zvýšení hladiny sérového "sex hormon binding" globulinu (SHBG), čímž se snižuje hladina biologicky využitelného testosteronu. Řada prací dokazuje, že tvorba SHBG je regulována sexuálními steroidními hormony (2). Původ poklesu testosteronu tkví na jedné straně v úbytku počtu buněk varlete a na druhé straně v hypotalamo-hypofyzárním komplexu. Frekvence pulzů LH bývá zachována, ale klesá jejich amplituda. Jelikož odpověď tkáně ke "gonadotropin-releasing" hormonu (GnRH) zůstává také zachována, předpokládá se buď redukce množství GnRH v každém pulzu, nebo zmenšení buněčné hmoty neuronů, které ho produkují. Faktory ovlivňující hladinu testosteronu u mužů jsou zřejmě mnohočetné: hereditární, životní podmínky (obezita, stres), psychosociální (deprese, kouření, drogy) nebo socioekonomické (strava, hygiena). Přesto, že pokles hladiny testosteronu provází stárnutí většiny mužů, jeho plazmatická hladina klesá pod dolní hranici normy (3 ng/ml; 300 ng/dl; 12 nmol/l) jenom u menšiny z nich. Ve věku 40 - 60 let je to 7 % mužů, mezi 60 - 80 lety 20 % a nad 80 let 35 % mužů (3). Interindividuální variace jsou ale velmi důležité a je třeba vědět, že čtvrtina mužů ve věku nad 75 let má ještě hladinu testosteronu v horní čtvrtině rozpětí nálezů u mladých mužů (4). Termín "andropauza" je tedy poněkud zavádějící a není zatím žádný důkaz o tom, že mírné snížení hladiny testosteronu během normálního fyziologického stárnutí má nějaký klinický korelát (5). Problematika hormonální substituce se týká především starších mužů s hladinami testosteronu pod dolní hranicí normy a klinickými známkami hypogonadizmu v širším slova smyslu. Jestliže varlata začínají selhávat v produkci normální hladiny testosteronu, výsledkem je jeho deficit. Hypergonadotropní hypogonadizmus (primární hypogonadizmus) je zapříčiněn primárním selháváním funkce varlat. Hladina testosteronu je nízká a hypofyzární gonadotropin je zvýšen. Hypogonadotropní hypogonadizmus je charakterizován inadekvátní sekrecí gonadotropinu. Při nízké hladině testosteronu nalezneme ještě nízkou hladinu LH a FSH. Podkladem může být insuficientní sekrece LH v hypofýze (sekundární hypogonadizmus) nebo snížená sekrece GnRH v hypotalamu (terciární hypogonadizmus). Muži s primárním hypogonadizmem (kongenitálním nebo získaným) nebo hypogonadotropním hypogonadizmem jsou kandidáti substituční androgenní léčby (6). Řešení androgenního deficitu vyžaduje pečlivé vyšetření a zhodnocení možného přínosu a rizika takové léčby. Symptomatologie a diagnostika hypogonadizmu Abychom zjistili příčinu deficitu testosteronu musíme pečlivě vyhodnotit už anamnézu nemocného, fyzikální vyšetření a cílená vyšetření laboratorní. Specifický syndrom stárnoucích mužů sestává ze symptomů fyzických, sexuálních a psychologických. Anamnéza by měla zahrnovat otázky na vrozené vady, stupeň a postup virilizace v době puberty a současný stav sexuálních funkcí a sekundárních pohlavních znaků. Příznaky hypogonadizmu zahrnují slabost, únavu, redukci svalové hmoty a síly, úbytek kostní masy, zhoršenou krvetvorbu, oligospermii, sexuální dysfunkci, depresi, úzkostné stavy, podrážděnost, nespavost, zhoršení paměti a redukci kognitivních schopností (7). Hypogonadální muži mají statisticky významně redukovánu incidenci nočních erekcí, stupeň rigidity penisu v průběhu erekce a frekvenci sexuálních myšlenek, pocitů touhy a sexuálních fantazií. Vidíme alteraci tělesné stavby, včetně zvýšení procenta tělesného tuku, změny v distribuci tukových polštářů (centrální obezita) a redukci tělesného ochlupení. Spinální kostní denzita je často snížená a častěji vidíme patologické fraktury obratlů. Objevuje se také rychlá vyčerpanost, neschopnost se soustředit, návaly horka, periodické pocení a někdy výrazné klidové bolesti kostí (8). Řada těchto příznaků je detekovatelná u hypotalamické dysfunkce. Výhodnými pomocníky při zjišťování subjektivních obtíží nemocných jsou dotazníky. Morley a spol. (2000) zjišťovali, zda jsou určité symptomy častější u mužů s nízkou hladinou biologicky využitelného testosteronu (9). Celkem 316 respondentů dostalo dotazník pro "androgen deficiency in aging males" - ADAM. Nízkou hladinu biologicky využitelného testosteronu mělo 25 % mužů mezi 40 - 62 lety. Žádný neměl zvýšenou hladinu LH. Dotazník ADAM měl senzitivitu 88 % a specificitu 60 . Když byl dotazník poslán 2krát během 2 - 4 týdnů bylo zjištěno, že koeficient variace byl 11,5 %. Z celkem 21 nemocných, kteří byli léčeni testosteronem, jich 18 vykázalo zlepšení také v dotazníku. Tyto údaje podporují koncepci symptomového komplexu spojeného s nízkou hladinou testosteronu u stárnoucích mužů. Dotazník ADAM se jeví být odpovídajícím skríningovým dotazníkem k detekci androgenního deficitu u mužů nad 40 let. Wu a spol. (2000) stanovili hladinu testosteronu u 53 symptomatických hypogonadálních mužů starších 50 let, která byla průměrně 2,68 +/- 0,51 ng/ml. Kontrolní skupina asymptomatických mužů měla průměrnou hodnotu 7,01 +/- 0,82 ng/ml. Rozdíl byl statisticky signifikantní. Syndrom mužské slabosti zahrnoval snížené libido (91 %), ztrátu energie (89 %), problémy s erekcí (79 %), usínání po večeři (77 %), zhoršení paměti (77 %), ztrátu pubického ochlupení (70 %), smutnou nebo mrzutou náladu (68 %), snížení vytrvalosti (66 %), ztrátu axilárního ochlupení (55 %), deterioraci pracovního výkonu (51 %). Existenci specifického syndromu hypogonadizmu stárnoucích mužů spojeného s poklesem hladiny androgenů lze dnes považovat za prokázanou (10). Klinická manifestace androgenního deficitu závisí na věku, závažnosti a trvání deficitu. Indikace a kontraindikace androgenní substituce Syndromu "aging male" je v posledních letech věnována zvýšená pozornost. Příčinou teprve pozdního zájmu o tuto problematiku je zřejmě okolnost, že symptomy tak zvané andropauzy jsou někdy nespecifické a příliš vágní. Hormonální substituce u žen byla studována a diskutována po řadu let. Idea hormonální substituce u mužů je relativně nová se zvyšujícím se zájmem teprve poslední dvě desítky let. Důvody pro určitý entuziazmus v této oblasti zahrnují především zájem o prevenci s věkem spojených dysfunkcí a prolongování kvality života mezi zvyšujícím se procentem populace starších mužů. Pokles testosteronu s věkem jde často paralelně s nepříznivými změnami v orgánech, které jsou pro androgeny cílové. Hormonální substituce by tedy mohla působit jako prevence, stabilizace nebo dokonce restituce funkce těchto cílových orgánů (14). V průběhu posledních padesáti let (1950 - 2000) se na zemi zvýšila průměrná délka života přibližně o dvacet let. V důsledku tohoto vývoje lze očekávat, že podíl starší populace se v 21. století významně zvýší. Přes prodloužení života u mužů i žen, mají muži stále signifikantně kratší očekávaný průměrný věk, zhruba o 5 let. Je tak nastolena otázka, jestli nějaký způsob intervence, jako právě hormonální substituce, může zabránit další redukci fyzické a psychické neschopnosti starších mužů, podobně jako to prokazatelně dokáže hormonální substituce u post-menopauzálních žen (8). Klasické indikace pro androgenní terapii u mužů jsou reprezentovány hypogonadizmy všech typů, opožděnou pubertou, aplastickou anémií a sekundárně při chronickém selhání ledvin, onemocněními se ztrátou bílkovin, při traumatech, popáleninách a výjimečná je její indikace při některých nádorových a infekčních onemocněních. Nové aplikace androgenní substituce u mužů zahrnují stárnutí a viscerální obezitu spojené s metabolickým syndromem (15). Navíc je zřejmé, že testosteron může být výhledově použit jako mužská antikoncepce, pokud je tolerabilita adekvátní (16). Androgenní substituce je jednoznačně kontraindikovaná u mužů s karcinomem prsu nebo při klinicky zjevném nebo suspektním karcinomu prostaty. Substituce v těchto případech může způsobit rapidní růst nádorů. Kontraindikace hormonální substituční terapie zahrnují také nemocné s prolaktinomem nebo spánkovou apnoe v anamnéze. Substituční léčba nedokáže korigovat nejednoznačný genitál vytvořený vlivem androgenního deficitu v průběhu fetálního vývoje (17). Hormonální terapie je nevhodná u mužů se závažnou benigní hyperplazií prostaty ve vztahu k infravezikální obstrukci. Používání testosteronu ke zvýšení atletické výkonnosti nebo korekci nižší postavy je potenciálně nebezpečné a navíc s rizikem diskvalifikace. Relativní kontraindikací je tromboembolická příhoda v anamnéze nebo kongestivní kardiální insuficience pro možný výskyt polycytémie a zvýšené viskozity krve s retencí tekutin a otoky při léčbě. Substituční preparáty Perorální preparáty Injekční preparáty Transdermální systémy Přínos substituční léčby Známky a symptomy deficitu androgenů mají pravděpodobně multifaktoriální původ, přesto androgenní substituce zlepšuje většinu těchto příznaků. Fakt, že se právě tyto symptomy ve zvýšené míře objevují v souvislosti s obrazem hormonálního deficitu, zvedl značný zájem po celém světě o použití různých preparátů v úsilí zabránit projevům hypogonadizmu u starších mužů. Ačkoliv existují názory proti hormonální substituci u stárnoucích mužů, předběžné studie pokoušející se definovat poměr risk/benefit androgenní substituce se zdají být povzbuzující (8). Psychické faktory Erektilní dysfunkce Změny tělesné stavby - svaly, tuk, kosti Lipidový metabolizmus Souhrnné studie Rizika androgenní substituce V současné době, protože stále chybí dostatečné důkazy primárně hodnotící psychologickou účinnost a bezpečnost této substituce v dlouhodobých prográdních dvojitě zaslepených studiích, existují obavy z obecného podávání testosteronu starším hypogonadálním mužům (7). Obecně by testosteron neměl být aplikován nemocným se známou přecitlivělostí na příslušný preparát a nemocným s kardiální, renální nebo hepatální insuficiencÍ. Podávání testosteronu není bez problémů, ale největší strach bývá z potenciálního zvýšení rizika karcinomu prostaty. U některých nemocných se může vyvinout a dlouhodobě perzistovat gynekomastie. V literatuře jsou diskutovány další vedlejší účinky androgenní substituce. Azoospermie Lipidové abnormality Polycytémie a spánková apnoe Prostatické změny Riziko karcinomu prostaty Závěr Androgenní substituční terapie je obvykle dlouhodobá a měla by být nasazena jenom při průkazu androgenního deficitu hormonálním vyšetřením. Mužská infertilita není indikací pro androgenní substituci. Ačkoliv androgenní deficit není častou příčinou erektilní dysfunkce, všichni muži s erektilní dysfunkcí by měli mít vyšetřenou hladinu testosteronu. Je-li potvrzen deficit testosteronu, je třeba pátrat po jeho příčině. Kontraindikací pro androgenní substituci je karcinom prostaty, prsu nebo prolaktinom hypofýzy. Musíme zvažovat na androgeny citlivou spánkovou apnoe, polycytémii nebo retenci tekutin. Soutěžící sportovci by měli být varováni před možností diskvalifikace. Androgenní substituce by měla být zahájena intramuskulárními injekcemi esterů testosteronu v dávkách 250 mg každé dva týdny nebo některým z dlouhodobě působících injekčních preparátů. Používáme nižší startovací dávku u starších mužů. lntramuskulárním injekcím bychom se měli vyhnout u krvácivých stavů. Udržení hladiny potom vyžaduje "tailoring" terapii vzhledem ke snášenlivosti nemocného. Neexistuje zřejmý důkaz, že je androgenní substituce účinná u mužů bez prokázaného androgenního deficitu, u mužů s chronickým non-gonadálním onemocněním nebo při léčbě nespecifických symptomů (5). Androgenní substituce by rozhodně neměla být indikována jako pokus o zastavení normálního postupu stárnutí u eugonadálních mužů. Vedlejší účinky hormonální substituce, zejména na úrovni prostaty, je třeba pečlivě sledovat. Před zahájením hormonální léčby je třeba vyloučit karcinom prostaty vyšetřením per rektum a hodnoty PSA, případně transrektální ultrasonografií. Přímý průkaz iniciace karcinomu prostaty exogenním testosteronem zatím podán nebyl. V průběhu léčby by měl být nemocný každých 6 měsíců vyšetřen per rektum a měl by mít PSA a současně také hematokrit a profillipidů (4). Literatura: 1. Tserotas K., Merino G.: Andropause and the aging male. Arch Androl, 1998, 40 (2), s. 87 93
Z laboratorních vyšetření je nejlepším skríningovým testem pro nemocné s podezřením na hypogonadizmus stanovení hladiny celkového testosteronu (6). Když je hodnota celkového testosteronu nízká, měl by být detekován i volný testosteron (11). Bremner a spol. (1983) prokázali, že normální cirkadiální rytmus potvrzený u mladých mužů chybí nebo je alterován u mužů starších (12). Ranní vzestup testosteronu typický pro mladé muže nezjistili u mužů starších. Průměrná hladina testosteronu po 24 hodin byla u starších mužů nižší. Prvotně je tedy laboratorní skríning omezen na stanovení ranní hladiny celkového testosteronu. Je-li hladina celkového testosteronu nízká, nebo si nemocný stěžuje na snížené libido, zjišťujeme také hladinu prolaktinu. Vysoká hladina prolaktinu může znamenat hypofyzární dysfunkci. Je-li sérová hladina prolaktinu normální nebo nízká, je třeba znát ještě hladinu LH, abychom mohli odlišit poruchu funkce varlat od abnormality hypofyzární nebo hypotalamické. Hladina LH je obvykle vysoká při primárním postižení varlat. Výhodné je znát i koncentraci SHBG. S ohledem na možné vedlejší účinky androgenní substituce je třeba před zahájením léčby stanovit hodnoty krevního obrazu, cholesterolémie, lipidového profilu, glykémie a samozřejmě PSA. Další doporučená vyšetření zahrnují BMI ("body mass index") a hladiny FSH, progesteronu, estradiolu, DHEA, DHEA sulfátu, STH - HGH, IGF-1, DHT a kortizolu (13).
Čistý testosteron se vstřebává dobře ve střevě, ale je velmi rychle metabolizován játry a je prakticky nemožné udržet jeho perorálním podáváním fyziologickou hladinu v krevní plazmě (18). Již před desítkami let bylo zjištěno, že přidáním alkylační skupiny na pozici 17a se retarduje jeho katabolizmus v játrech a umožňuje tak perorální aplikaci. Zjistilo se ale také, že tyto preparáty působí ve vysokém procentu jaterní poruchy včetně cholestatické žloutenky, závažného cystického onemocnění jater zvaného peliosis a mohou vyvolat hepatom (19). Westaby a spol. (1977) uvedli, že ze 60 nemocných (42 ženských transsexuálů a 18 impotentních mužů), kteří dostávali dlouhodobě metyltestosteron v dávce 50 mg 3krát denně, mělo 19 nemocných abnormální jaterní funkční testy a 33 z 52 nemocných měli abnormální jaterní sken, zejména ti, kteří byli léčeni déle jak rok (19). Proto se dnes 17a-alkylované androgeny k substituci prakticky nepoužívají. Podobně hepatotoxický je fluoxymesteron (20). Testosteron undecanoat (Andriol) je perorální androgen, který zajišťuje substituci nemodifikovanou molekulou testosteronu. Byl zaveden v polovině sedmdesátých let. Nieschlag a spol. (1975) vyšetřovali plazmatickou hladinu testosteronu a androstendionu u mužů po perorálním podání volného testosteronu a testosteron undecanoatu (21). Zatímco volný neesterifikovaný testosteron neměl vliv na plazmatickou hladinu androgenu, po podání testosteron undecanoatu bylo zaznamenáno jasné zvýšení hladin testosteronu i androstendionu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben vstřebáváním testosteron undecanoatu lymfatickou cestou a ne přes vena portae, takže periferní cirkulaci dosahuje před jeho metabolizováním v játrech. Preparát ale dosahuje variabilních hodnot testosteronu interindividuálně a také intraindividuálně. Jeho hladina může výrazně kolísat v průběhu 24 hodin. Navíc u některých nemocných alteruje HDL frakci cholesterolu (5). Jsou také vyvíjeny sublingvální (cyklodextrin SLT - 3krát 5 mg denně) preparáty (22).
Již několik desetiletí se používají k substituci také estery testosteronu - především testosteron enantát a cypionát. Esterifikace testosteronu na 17ß-hydroxylové skupině dělá tyto estery dokonce lipofilnější než je přirozená molekula testosteronu. Hluboká intramuskulární injekce těchto preparátů vytvoří ve tkáni depo, ze kterého se účinná látka pomalu uvolňuje a udržuje vyšší plazmatickou hladinu testosteronu. Údaje z různých studií dokumentují, že testosteron enantát je efektivní v dávkách 100 mg i.m. týdně, 200 mg každé 2 týdny až do dávky 300 mg každé 3 týdny (23). Charakteristika testosteron cypionátu je podobná. Výhoda esterů testosteronu spočívá v dosažení dostatečné biologicky účinné koncentrace testosteronu v plazmě. Nevýhoda spočívá v nutnosti injekčního podávání olejového roztoku hluboko do svalu a fluktuace hladiny testosteronu, která v prvních dnech po injekci dosahuje supranormálních hodnot. U řady nemocných se to projevuje kolísáním energie, nálady a libida. Kolísání se projevuje více při delším intervalu injekcí. Testosteron undecanoat v ricinovém oleji aplikovaný nitrosvalově v dávce 500 mg udrží dostatečnou hladinu testosteronu po dobu nejméně 7 týdnů. Postinjekční vrchol při této dávce nepřesahoval horní hranici normy (24, 25). Dalším preparátem je dlouhodobě působící testosteron buciklát, který může být podán ve vodném roztoku a udrží normální hladinu testosteronu přibližně 8 týdnů (26). V experimentu jsou vyvíjeny injekce biodegradabilních mikrokapslí testosteronu, které udrží normální hladinu testosteronu 10 až 12 týdnů (27).
Aplikace testosteronu pomocí dermálních náplastí byla poprvé zavedena v roce 1994. Kůže skrota je pro aplikaci nejvhodnější, protože se přes ní vstřebává testosteron bez dalších pomocných chemických látek a poměrně rychle se plazmatická hladina testosteronu u hypogonadálních mužů upravuje k normálu. Skrotální aplikátory dosahují vyšší hladiny cirkulujícího dihydrotestosteronu (DHT) pro vysokou aktivitu 5a-reduktázy v kůži skrota. Transdermální systémy se aplikují jednou denně a ponechávají se na těle s výjimkou koupání trvale. Pro skrotální aplikaci by se měla kůže dvakrát týdně holit a náplast by měla být těsně před aplikací nahřáta fénem na vlasy. Přiléhavé spodní prádlo by měl nemocný nosit ve dne i v noci, aby se zabránilo odpadnutí náplasti. Velkou výhodou skrotální aplikace je udržení relativně stabilní plazmatické koncentrace testosteronu. Nevýhodou je, že tento systém může při dosahování dostatečné koncentrace testosteronu selhat, zejména u mužů o hmotnosti vyšší jak 90 kg (28). V roce 1995 byl zaveden jeden non-skrotální systém (Androderm) a v roce 1998 druhý (Testoderm TTS). Oba se nosí na paži nebo trupu a vyžadují pomocnou aplikaci chemické látky zlepšující vstřebávání testosteronu non-skrotální kůží. Oba systémy transportují do organizmu přibližně 5 mg testosteronu denně (29). Yu a spol. (1997) zkoumali v souboru 19 hypogonadálních mužů transdermální non-skrotální kožní systém aplikovaný na paži nebo hrudník (30). Léčba se blížila normálnímu cirkadiálnímu rytmu testosteronu a byla efektivní transdermální substitucí testosteronu. V únoru 2000 byl zaveden do praxe testosteron v hydro alkoholickém gelu (Androgel). Po aplikaci 50 - 100 mg tohoto gelu na kůži skrota jednou denně se normalizuje plazmatická hladina testosteronu do jednoho měsíce a zůstává stabilní v průběhu celých 24 hodin (31).
Ideální androgenní substituce by měla navodit fyziologické sérové hladiny testosteronu, DHT a estradiolu a současně korigovat klinické symptomy androgenního deficitu u hypogonadálních mužů. Tohoto cíle je velmi obtížné dosáhnout, protože míra závislosti androgen-dependentních fyziologických procesů na hladině androgenů není známá a jemnosti pulzačního režimu a denního rytmu výdeje testosteronu je velmi obtížné uměle napodobit. Substituční androgenní preparáty v současné době také zcela nesplňují požadavky ideální substituce. Perorální aplikace modifikovaného 17a-alkyltestosteronu, zrovna tak jako metyltestosteronu a fluoxymesteronu, je nepřijatelná pro jejich hepatotoxicitu a testosteron undecanoat nezajišťuje vždy stabilní plazmatickou koncentraci testosteronu. Přesto perorální preparáty tvoří téměř třetinu preskripce u hypogonadálních mužů v USA (6). Parenterální testosteronové estery jsou efektivní, bezpečné, praktické a levné, ale vyžadují opakované injekční aplikace v poměrně krátkých intervalech. Fluktuace v hladině testosteronu může působit kolísání libida, sexuální funkce, energie a nálady. Transdermální testosteronové systémy jsou alternativou testosteronových esterů u vybraných nemocných, ale jsou drahé. S použitím transdermálních systémů může být spojeno lokální podráždění kůže. Další novější preparáty jsou stále spíše ve vývoji než pro současnou praktickou aplikaci.
Wang a spol. (1996) zjišťovali vliv substituce testosteronu na změny v náladě v souboru 51 hypogonadálních mužů po 60 dní. V porovnání s výchozím stavem substituce testosteronu výrazně snížila zlostnost, podrážděnost, smutnou náladu, únavnost a nervozitu. Signifikantně se zlepšila životní energie, přátelskost a pocit dobrého zdraví. Po androgenní substituci rozdíly ve většině skórovaných nálad proti normálním mužům vymizely (32). Substituce testosteronu u hypogonadálních mužů zlepšuje jejich pozitivní parametry nálady a omezuje parametry negativní (33). Psychiatrické souvislosti androgenní deplece nejsou ještě dobře známy, ale je zřejmé, že deprese u stárnoucích mužů může souviset s nízkou hladinou testosteronu. Deprese některých hypogonadických mužů může být také příznivě ovlivněna jeho substitucí (34). Literární údaje ukazují, že testosteron může zlepšit plynulost řeči u hypogonadálních mužů a podporují obecnou hypotézu, že aktuální hladina testosteronu může mít vliv na některé aspekty kognitivních funkcí (35).
Na ovlivnění erektilní dysfunkce substitucí testosteronu není jednoznačný názor. Burris a spol. (1992) studovali sexuální aktivitu a noční erekce u skupiny dosud neléčených hypogonadálních mužů, skupiny infertilních mužů (se zvýšenou hladinou FSH) a normálních mužů (33). Noční erekce chyběly nebo měly velmi nízkou amplitudu a trvání u neléčených hypogonadálních mužů v porovnání s muži infertilními a normálními. Frekvence nočních erekcí se zřetelně zvýšila v průběhu hormonální substituce a byla v normálním rozmezí do 6 - 12 měsíců léčby. Koncentrace sérového testosteronu dosáhly horní hranice normálu velmi rychle. V průběhu léčby hypogonadální muži udávali zvýšení některých aspektů sexuální aktivity, včetně sexuálního zájmu. Muži infertilní a normální se nelišili v noční penilní tumescenci, parametrech rigidity penisu ani v údajích sexuální aktivity. Tyto výsledky podporují hypotézu, že androgenní léčba zvyšuje počet nočních a spontánních erekcí a sexuální zájem. Výsledky některých studií ale ukazují, že práh sérového testosteronu vztažený ke spánkovým erekcím je nižší než dolní hranice normálního rozmezí testosteronu, i když skupiny nemocných s vyšší hodnotou testosteronu mají téměř konstantně vyšší hodnoty erektilních parametrů než nemocní s nejnižšími hladinami (36). Fahmy a spol. (1999) dokonce neprokázali užitečnost stanovení hladiny testosteronu jako relevantního indikátoru sexuální potence u 90 mužů, kteří vykazovali erektilní dysfunkci (37). Hladina testosteronu se normalizovala u všech, kteří dostávali substituci, ale jenom u 2 z nich (10 %) se vrátila potence. Korekce hladiny testosteronu nezlepšila ani libido, ani impotenci. Burns-Cox a Gingell (1997) uvedli, že hormonální substituce může zvýšit sexuální zájem, ale zřídka na hladinu, která by byla pro nemocného adekvátní (38). Neprokázali zcela přesvědčivě příznivý vliv testosteronu na erektilní dysfunkci. Conway a spol. (2000) se domnívají, že jenom necelých 5 % erektilních dysfunkcí souvisí s androgenním deficitem (5).
Zdá se, že hladina testosteronu nemá přímou souvislost s erektilní funkcí, ale že jeho substituce může zlepšit erektilní schopnost nepřímo zlepšením parametrů nálady, životní vitality a tím také libida spolu se zvýšením sexuální agresivity.
Substituční terapie je také spojena s potencionálně pozitivními změnami v tělesné stavbě. Bhasin a spol. (1997) zjistili, že při standardizovaném energetickém a proteinovém příjmu (35 cal/kg/den a 1,5 g/kg/den) se na substituci testosteron enantátem (100 mg/týden) hmotnost beztukové tkáně, měřená vážením pod vodou, zvýšila z 56,0 kg na 60,9 kg. Průměrná změna byla + 5,0 kg, ale procento tuku se významně nezměnilo. Průřez oblastí tricepsu se zvýšil z 2421 na 2721 mm2 a průřez oblastí kvadricepsu se zvýšil z 7173 na 7720 mm2 při měření pomocí magnetické rezonance (27). Ve studii Urbana a spol. (1995) podávání testosteronu také zvyšovalo syntézu bílkovin skeletální svaloviny a sílu u starších mužů (39). Katznelson a spol. (1998) zjistili pomocí kvantitativního CT, že vrstva podkožního tuku byla vyšší u mužů s deficitem testosteronu proti kontrolám. Vrstva svalového tuku byla také u hypogonadálních mužů větší. Naměřené hodnoty viscerálního tuku byly v obou skupinách podobné (40). Kvantitativní CT je citlivou metodou, která může být nápomocná v určení alterací v lokální redistribuci tukových depozit u hypogonadálních mužů a v hodnocení prospěchu substituce testosteronem. Behre a spol. (1997) zkoumali účinek dlouhodobé hormonální substituce na kostní denzitu u 72 hypogonadálních mužů (4i). Nemocní byli na substituci až 16 let. Sérová hladina testosteronu se zvýšila u všech sledovaných hypogonadálních mužů do mezí normy. Nejsignifikantnější zvýšení kostní denzity autoři zaznamenali v prvním roce léčby u do té doby neléčených nemocných. Zvýšila se z 95,2 mg/cm3 na 120,0 mg/cm3 hydroxyapatitu. Dlouhodobá substituce testosteronem udržovala kostní denzitu v mezích populační normy. Substituce měla obdobný efekt při použití skrotálních náplastí, jako při injekcích testosteron enantátu.
U zdravých mužů s nízkou hladinou testosteronu se zvyšují kardiovaskulární rizikové faktory, včetně sérových triglyceridů, celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu. Zgliczynski a spol. (1996) zjišťovali vliv dlouhodobé substituce testosteronem u hypogonadálních mužů na lipidy a lipoproteiny (42). V průběhu léčby testosteron enantátem (200 mg/dva týdny) se hladiny testosteronu a estradiolu normalizovaly. Současně se po jednom roce významně snížila hladina cholesterolu (ze 225 mg/dl na 198 mg/dl) a koncentrace LDL-cholesterolu (ze 139 mg/dl na 118 mg/dl). Naproti tomu nebylo signifikantní lehké snížení hladin HDL-cholesterolu nebo jeho subfrakcí HDL2 a HDL3. Výsledky studie ukazují, že substituce testosteronu u hypogonadálních mužů může mít příznivý vliv na lipidový metabolizmus snížením celkového cholesterolu a aterogenní frakce LDL-cholesterolu bez signifikantní alterace HDL-cholesterolu. Obdobné výsledky zaznamenali Shapiro a spol. (1999). Uvádějí, že testosteron má také antianginózní účinek a jeho endogenní hladina má inverzní vztah k systolickému krevnímu tlaku (43). Ne všechny studie ovšem zaznamenali jednoznačně pozitivní vliv androgenní substituce na lipidový metabolizmus.
V několika studiích autoři vyhodnocovali komplexně změny v řadě parametrů u nemocných léčených androgení substitucí pro příznaky hypogonadizmu. Rabijewski a spol. (1998) vyšetřovali 30 mužů s průměrnou koncentrací testosteronu 2,1 ng/ml. Dostávali testosteron enantát 200 mg každý druhý týden od 1,5 do 6 let (průměrně 3,35). V průběhu léčby se hodnoty zvýšily do normálních mezí na 6,6 ng/ml. Bylo to spojeno se signifikantním zvýšením pozitivních a snížením negativních parametrů nálady. Kostní denzita lumbální páteře se zvýšila, signifikantně se snížil celkový cholesterol a LDL-cholesterol. Hematokrit se zvýšil. Signifikantně se také zvýšil PSA z 0,65 na 1,35 ng/ml, ale stále se udržoval v normálním rozmezÍ. Nemocní s ischemickou chorobou srdeční demonstrovali snížení symptomů anginy pectoris a snížila se spotřeba nitráru. Autoři shrnují, že dlouhodobá substituce testosteronem může mít příznivý vliv na pocit dobrého zdraví, libido, potenci, sny, kostní denzitu, lipidy, počet červených krvinek a tělesnou hmotnost ("body mass index"). Léčba byla pro nemocné bezpečná, bez vedlejších vlivů na prostatu (44).
Arver a spol. (1997) zjistili, že z 29 nemocných se na transdermální terapii normalizovala hladina testosteronu u 93 % nemocných. Hladina biologicky využitelného testosteronu, dihydrotestosteronu a estradiolu se normalizovala u více než 80 % nemocných. Subjektivní symptomy hypogonadizmu, včetně sníženého libida a vyčerpanosti, se zlepšily za 2 - 4 týdny transdermální léčby u většiny nemocných. Vedlejší účinky zahrnovaly převážně jenom lokální kožní reakce a 3 nemocní (9 %) z tohoto důvodu přerušili léčbu. PSA bylo nižší při transdermální léčbě než při terapii injekční (0,66 vs 1,00 ug/l- 45).
Snyder a spol. (2000) sledovali 18 nemocných hypogonadálních mužů (testosteron 78 ng/dl 2,7 nmol/l). Nemocní nikdy nebyli léčeni pro hypogonadizmus. V průběhu studie byli léčeni 3 roky transdermálními náplastmi. Celkem 14 mužů dokončilo celý protokol 36 měsíců. Průměrná hladina testosteronu dosáhla normálu za 3 měsíce a zůstávala na této hladině po celou dobu další léčby. Kostní denzita dosáhla vrcholu až za 24 měsíců. Hmota prostá tuku přibyla o průměrně 3,1 kg principiálně do 6 měsíců. Snížení tukové hmoty nebylo signifikantní. Síla kolenních flexorů a extenzorů zůstala beze změn. Hematokrit se zvýšil dramaticky z mírné anémie (38,0) na střed normálního rozmezí (43,1) do 3 měsíců a zůstal na této úrovni celou dobu léčby. Objem prostaty se také zvýšil z podnormálu 12 ml na normální hodnotu 22,4 ml v průběhu prvních 6 měsíců léčby. Hladiny lipidů se nezměnily. Výsledky autorů naznačují nutnost monitorování nemocných v kratších intervalech, zejména prvních 6 měsíců léčby (46).
Při podávání exogenního testosteronu se do přibližně 10 týdnů od začátku podávání hormonu objevuje azoospermie. Využití testosteronu pro mužskou antikoncepci pomocí dlouhodobě působících preparátů se v současné době zkoumá. Návrat k původním hodnotám spermiogramu se dá očekávat do 6 - 18 měsíců od vysazení terapie a byla již popsána následná fertilita (47).
Fyziologicky by měla substituce testosteronem snižovat celkovou hladinu cholesterolu a jeho LDL frakce bez citelné redukce frakce HDL (viz výše). Někteří autoři ale uvádějí i výsledky, které svědčí o tom, že tyto změny při substituci testosteronem nemusejí být standardní. Tenover (1992) zaznamenala jenom nesignifikantní redukci HDL a substituce nebyla spojena s nepříznivými změnami v lipidovém spektru (48). Naproti tomu Anderson a spol. (1996) a Tan a spol. (1998) zaznamenali při substituci testosteronem signifikantní redukci HDL-cholesterolu a elevaci viskozity krve (49, 50). Je tudíž třeba u mužů na substituční léčbě sledovat změny lipidového profilu, zejména u kuřáků, obézních mužů, nemocných s hypercholesterolémií a hypertenzí (13).
Se zvýšenou hladinou biologicky využitelného testosteronu koreluje výskyt polycytémie. Tenover (1992) po tříměsíční substituci testosteronu injekcemi testosteron enantátu 100 mg týdně prokázala signifikantní zvýšení hematokritu proti injekcím placeba (48). Arver a spol. (1995) zjistili, že se polycytémie vyskytuje častěji po injekční terapii než po léčbě transdermálními skrotálními systémy (51). Jockenhovel a spol. (1997) prokázali, že při substituci testosteron enantátem (250 mg/3 týdny), testosteron undecanoatem (160 mg/den) a subkutánně implantovanými peletami krystalického testosteronu (1200 mg/den) stoupá u hypogonadálních mužů hematokrit a hemoglobin a soudí, že testosteron signifikantně stimuluje erytropoézu (52). Substituce testosteronem může také zhoršovat obstruktivní spánkovou apnoe, ale mechanizmus tohoto vlivu není známý. Při hematokritu vyšším než 55 % je třeba dávku testosteronu snížit a nemocného vyšetřit pro možnou spánkovou apnoe (6).
U stárnoucích mužů spolu s věkem progresivně roste objem prostaty a to jak její tranzitorní, tak periferní zóny. U normálních i hypogonadálních mužů androgenní blokáda nebo prosté vysazení androgenní substituce působí zmenšení objemu prostaty. Objem prostaty u normálních i léčených hypogonadálních mužů koreluje s věkem. Z literárních studií je přesto patrné, že androgenní substituce růst prostaty neakceleruje.
Gooren (1994) sledoval soubor 33 nemocných nejméně 10 let na substituční terapii testosteron undecanotem (53). U žádného z nich nebyla zjištěna alterace biochemických parametrů jaterních funkcí. Hladiny zůstávaly konstantní po celou dobu studie. Celkem 8 mužů bylo při vstupu do studie starších 50 let. Jenom u 2 z nich byla zjištěna mírná redukce proudu moče, u ostatních se symptomatologie nezměnila. Vyšetření per rektum neodhalilo podezření na nádor prostaty. Cílem studie Kennyho a spol. (2000) bylo zjistit, zdali má krátkodobé podávání testosteronu starším mužům s nízkým biologicky využitelným testosteronem nějaký bezprostřední nepříznivý vliv na prostatu. Bylo vyzkoušeno podávání intramuskulární i transdermální po dobu 9 týdnů v souboru 27 mužů starších 70 let. U žádného nemocného se nezměnil rozměr prostaty, mikční symptomatologie nebo hladina PSA (54). Behre a spol. (1994) měřili prostatu u třech skupin mužů. Jedna skupina zahrnovala 47 nově diagnostikovaných hypogonadálních mužů před léčbou testosteronem, druhá 78 hypogonadálních mužů po nejméně 6 měsíců trvající efektivní substituční léčbě testosteronem a ve třetí skupině bylo 75 normálních mužů. Pro statický objem byl signifikantně menší u neléčených hypogonadálních mužů (12,2 ml). Autoři neprokázali žádný rozdíl ve velikosti prostaty mezi testosteronem léčenými hypogonadálními muži (21,3 ml) a normálními muži (22,9 ml). Podobné výsledky získali při porovnávání hodnot PSA. Signifikantně nižší koncentrace zaznamenali u neléčených hypogonadálních mužů (0,64 ug/l) a nebyl rozdíl mezi průměrnými hodnotami PSA u léčených hypogonadálních mužů (0,98 ug/l) a normálních mužů (1,02 ug/l). Neprokázali také žádný rozdíl mezi všemi třemi skupinami v hodnotách uroflowmetrie. Autoři se domnívají, že testosteronem vyvolaný růst prostaty by neměl hypogonadální muže vyloučit z další substituční léčby (55). Cooper a spol. (1998) nezaznamenali změny v objemu prostaty nebo sérových hladinách PSA při žádné dávce exogenního testosteronu (100, 200 a 500 mg/týden) po 15 týdnech léčby 31 zdravých dobrovolníků s kontrolou po 40 týdnech. Přes signifikantní elevaci v sérových hladinách celkového a volného testosteronu se u zdravých mužů neobjevilo zvýšení hladin PSA v séru, ani zvýšení objemu prostaty v odpovědi na podávání exogenního testosteronu (56). Svetec a spol. (1997) zaznamenali při substituci testosteronem průměrné zvýšení PSA proti hodnotám při zahájení léčby o 0,29 ng/ml (37 %). Průměrný interval sledování byl 12,8 měsíců. Průměrná PSA velocity byla 0,05 ng/ml za rok. Předléčebná hodnota testosteronu, věk a dávka testosteronu nealterovaly nezávisle PSA v průběhu léčby. Biopsie byla indikována u 10 mužů pro abnormální nález per rektum a u 1 nemocného pro vyšší hladinu PSA. Všechny biopsie byly negativní. Je ale pochopitelné, že bychom každé zvýšení PSA a PSA velocity neměli považovat za vyvolané substitucí testosteronem a řádně nemocného vyšetřit (57). Meikle a spol. (1997) zkoumali vliv substituce testosteronu pomocí injekční a transdermální aplikace na rozměry prostaty měřené pomocí TRUS a hodnoty PSA u 29 hypogonadálních mužů. Nemocní dostávali injekčně testosteron enantát, následovalo 8 týdnů bez terapie a potom 1 rok léčba pomocí Androdermu - testosteronového transdermálního non-skrotálního systému. Průměrná velikost prostaty se signifikantně snížila od období injekční léčby (17 g) v období bez léčby (14 g) a na transdermálním systému se zase signifikantně zvětšila (18 g). Maximální rozměr prostaty z období při injekční léčbě byl dosažen po 3 měsících transdermální léčby. V průběhu dalších 9 měsíců se potom rozměr prostaty již nezvětšil. U žádného nemocného se neobjevila symptomatologie benigní hyperplazie prostaty. Hladina PSA se v období vysazení injekční léčby snížila a znovu se zvýšila v období transdermální léčby. V porovnání s injekční léčbou ale zůstala na nižších hodnotách. Autoři uzavírají, že transdermální substitucí bylo možné dosáhnout fyziologických hodnot testosteronu. Rozměry prostaty v průběhu transdermální léčby byly porovnatelné s rozměry prostaty normálních mužů. Také hodnoty PSA byly v rozmezí normálních hodnot (58).
Z uvedeného přehledu nejdůležitějších studií, které se zabývaly vlivem androgenní substituce na základní funkční parametry prostaty vyplývá, že podávání exogenního testosteronu tyto parametry nezhoršuje a to ani při dlouhodobé expozici.
Prostatickým komplikacím substituce testosteronu se zatím dostávalo málo pozornosti. Několik autorů přesto popsalo nemocné, u kterých se vyvinul karcinom prostaty po substituci testosteronem různého typu. Jackson a spol. (1989) popsali 3 nemocné s prostatickým onemocněním (z toho 2 karcinomy) a upozorňují na nezbytnost pečlivého komplexního urologického vyšetření před nasazením léčby (59). Ebling a spol. (1997) měli 8 nemocných s anamnézou hypofyzární dysfunkce, u kterých prokázali karcinom prostaty. Všichni dostávali hormonální substituci testosteronem před vývinem karcinomu (medián 30 měsíců). Období vývoje karcinomu bylo v rozmezí od 26 do 250 měsíců (medián 98). Nemocní měli v době diagnózy nádory T2 a T3. Byli léčeni radikální prostatektomií a zářením. Celkem 6 nemocných z 8 žije bez známek nádoru. U 4 nemocných, kteří byli exponováni po krátký čas, je podezření, že existující karcinom prostaty byl jenom včas zachycen sledováním daným právě substitucí testosteronu. Varující ovšem je, že 3 nemocní měli diagnostikovaný nádor T3 a to znamená, že již nešlo o incidentální nález (60).
Řada studií se pokoušela najít vztah mezi hladinou testosteronu a vývinem karcinomu prostaty. Studie porovnávají hladiny testosteronu u nemocných s karcinomem prostaty v době diagnózy s kontrolními soubory. Některé z těchto studií nenalezli signifikantní rozdíly v hladinách testosteronu (61, 62). Hsing a Comstock (1993) porovnali prediagnostickou hladinu testosteronu u skupiny 98 nemocných s karcinomem prostaty se stejně početnou kontrolní skupinou a nezjistili statisticky významný rozdíl (63). Jiné studie naopak uvádějí u nemocných s karcinomem prostaty zvýšené hladiny testosteronu (64, 65). Shaneyfelt a spol. (2000) zpracovali první metaanalýzu dosavadních studií o souvislosti hormonálních hladin s výskytem karcinomu prostaty a zjistili, že při hladinách celkového testosteronu v horní čtvrtině normální distribuce testosteronu v populaci je až 2,5krát vyšší riziko vývoje karcinomu prostaty. Inverzní vztah k následnému výskytu karcinomu prostaty měla hladina SHBG a bez adekvátního významu byla koncentrace DHT (66). Za nepřímý důkaz úlohy testosteronu v indukci karcinomu prostaty je považována extrémně vzácná incidence karcinomu prostaty u eunuchů (67) a snížená incidence karcinomu u hypogonadálních mužů, zrovna tak jako u cirhotiků (68). Odpověď karcinomu prostaty na totální hormonální blokádu je dalším nepřímým důkazem vlivu androgenů na nádory prostaty. Přesto jde pořád pouze o důkazy nepřímé.
Jaká je tedy role testosteronu v iniciaci karcinomu prostaty? Nevyřešenou otázkou zůstává působení exogenního testosteronu v non-cirkadiálním rytmu. Navíc hladina testosteronu může kolísat v závislosti na cestě jeho aplikace. Při intramuskulární aplikaci vidíme postinjekční vrchol daleko nad normální hladinou testosteronu, který přetrvává až jeden týden. Dlouhodobý vliv těchto opakovaných supranormálních hladin není dostatečně znám. U transdermálních systémů byly pozorovány také zvýšené hladiny dihydrotestosteronu. Jasná korelace mezi aplikací exogenního testosteronu a iniciací karcinomu prostaty ale zatím nikdy zjištěna nebyla. Poučná byla studie Gustafssona a spol. (1996), kteří z populace 26 602 mužů ve věku 55 - 70 let náhodně vybrali 2400 mužů a pozvali je ke skríningovému vyšetření pro karcinom prostaty. K vyšetření se dostavilo 1782 respondentů a bylo zjištěno 65 karcinomů prostaty. Jenom hodnota PSA byla rozlišující hodnotou mezi karcinomem prostaty a kontrolami, mezi různým stagingem a gradingem nádoru. Hladina dihydrotestosteronu měla tendenci být nižší u nádorů, zejména u nádorů pokročilých. Žádný vztah nebyl zjištěn u hladin testosteronu nebo SHBG. Hladina testosteronu byla nižší u nemocných s karcinomem prostaty než u kontrolní skupiny, ale rozdíl nebyl signifikantní. Nicméně 3,6 % náhodně objevených karcinomů prostaty upozorňuje na skutečně reálné riziko androgenní substituce pro takové nemocné a zdůrazňuje nutnost pečlivého vyloučení již existujícího klinicky významného karcinomu prostaty u kandidátů léčby testosteronem a monitorování průběhu léčby (69).
Přínos substituce testosteronem u hypogonadálních mužů je již dnes v celé řadě symptomů téměř nepochybný. Na druhou stranu má dlouhodobá léčba nezanedbatelné riziko zejména pro 3 - 5 % starších mužů v populaci s dosud nediagnostikovaným asymptomatickým karcinomem prostaty, jehož růst může výrazně akcelerovat. Nejenom léčbu samotnou, ale i její monitorování je tedy třeba velmi uvážlivě individualizovat (13).
2. Itoh N., Kumamoto Y., Akagashi K., Maruta H., Tsukamoto T., Umehara T., Mikuma N., Yamaguchi Y., Nanbu A., Suzuki N.: The assessment of bioavailable androgen levels from the serum free testosterone level. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi, 1991,20,67 (1), s. 23 - 22
3. Vermeulen A., Kaufman J.M.: Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm Res, 1995,43 (1 - 3), s. 25 - 28
4. Vermeulen A.: Andropause. Maturitas, 2000, 15,34 (1), s. 5 - 15
5. Conway A.J., Handelsman D.J., Lording D.W., Stuckey B., Zajac J.B.: Use, misuse and abuse of androgens: The Endocrine Society of Australia consensus guidelines for androgen prescribing. MJA, 2000, 172, s. 220 - 224
6. Wayne J.G., Hellstrom M.D.: Testosterone replacement therapy. DJU, 2000
7. Lund B.C., Bever-Stille K.A., Perry P.J.: Testosterone and andropause: the feasibility of testosterone replacement therapy in elderly men. Pharmacotherapy, 1999, 19 (8), s. 951 - 956
8. Kim Y.C.: Testosterone supplementation in the aging male. lnt J lmpot Res, 1999, 11 (6), s. 343 - 352
9. Morley J.E., Charlton E., Patrick P., Kaiser F.K, Cadeau P., McCready D., Perry H.M. 3rd: Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism, 2000,49 (9), s. 1239 - 1242
10. Wu C.Y., Yu TJ., Chen M.J.: Age related testosterone level changes and male andropause syndrome. Chang Keng I Hsueh Tsa Chih, 2000, 23 (6), s. 348 - 353
11. Basaria S., Dobs A.S.: Risks versus benefits of testosterone therapy in elderly men. Drugs Aging, 1999, 15 (2), s. 131 - 142
12. Bremner W.J., Vitiello M.V., Prinz P.N.: Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J Clin Endocrinol Metab, 1983,56 (6), s. 1278 - 1281
13. Kubíček V.: Racionální substituční terapie androgeny pro muže, Andrologie, 2000, Supl., s. 1-9
14. Tenover J.L: Testosterone replacement therapy in older adult men. Int J Androl, 1999,22 (5), s. 300 - 306
15. Doleček R: Onemocnění z poruchy endokrinních žláz. In: Kordač a spolupracovníci: Vnitřní lékařství III, Avicenum, 1989
16. Gambineri A., Pasquali R.: Testosterone therapy in men: clinical and pharmacological perspectives. J Endocrinol Invest, 2000, 23 (3), s. 196 - 214
17. Taur, H., Shafir, R., Schachar, J.: Microphallic hypospadius: testosterone therapy prior to surgical repair. Br J Plast Surg, 1983, 36, s. 398 - 401
18. Johnsen S., Bennett E., Jensen V.: Therapeutic effectiveness of oral testosterone. Lancet, 1974, 2, s. 1473 - 1475
19. Westaby D., Ogle S.J., Paradinas F.J., Randell J.B., Murray-Lyon I.M.: Liver damage from long-term methyltestosterone. Lancet, 1977,6,2, s. 262 - 263
20. Jones T.M., Fang V.S., Landau R.L, Rosenfield RL: The effects of fluoxymesterone administration on testicular function. Clin Endocrinol Metab, 1977,43, s. 121 - 129
21. Nieschlag E., Mauss J., Coert A., Kicovic P.: Plasma androgen levels in men after oral administration of testosterone or testosterone undecanoate. Acta Endocrinol (Copenh), 1975, 79 (2), s. 366 - 374
22. Salehian B., Wang C., Alexander G., Davidson T., McDonald V., Berman N., Dudley R.E., Ziel F., Swerdloff R.S.: Pharmacokinetics, bioefficacy, and safety of sublingual testosterone cyclodextrin in hypogonadal men: comparison to testosterone enanthate-a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab, 1995,80, s. 3567-3575
23. Snyder P.J., Lawrence D.A.: Treatment of male hypogonadism with testosterone enanthate. J Clin Endocrinol Metab, 1980,51, s. 1335 -1339
24. Zhang G.Y., Gu Y.Q., Wang X.H., Cui Y.G., Bremner W.J.: A pharmacokinetic study of injectable testosterone undecanoate in hypogonadal men. J Androl, 1998, 19 (6), s. 761 - 768
25. Behre H.M., Abshagen K., Oettel M., Hubler D., Nieschlag E.: Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. Eur J Endocrinol, 1999, 140 (5), s. 414 - 419
26. Behre H.M., Nieschlag E.: Testosterone buciclate (20 Aet-1) in hypogonadal men: pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new long-acting androgen ester. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75, s. 1204 - 1210
27. Bhasin S., Storer T.W., Berman N., Yarasheski KE., Clevenger B., Phillips J., Lee W.P., Bunnell T.J., Casaburi R.: Testosterone replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82 (2), s. 407 - 413
28. Findlay J.C., Place V., Snyder P.J.: Treatment of primary hypogonadism in men by the transdermal administration of testosterone. J Clin Endocrinol Metab, 1989,68, s. 369 - 373
29. Meikle A., Arver S., Dobs A.S., Sanders S.W., Mazer N.A.: Androderm: a permeation enhanced non-scrotal testosterone transdermal system for the treatment of male hypogonadism. In: Bhasin S., Gabelnick H.L., Spieler J.M., Swerdloff RS., Wang c.: Pharmacology, biology and clinical applications of androgens. Ed.: New York: Wiley-Liss Inc., 1996.
30. Yu Z., Gupta S.K, Hwang S.S., Kipnes M.S., Mooradian A.D., Snyder P.J., Atkinson LE.: Testosterone pharmacokinetics after application of an investigational transdermal system in hypogonadal men. J Clin Pharmacol, 1997,37 (12), s. 1139 - 1145
31. Wang C., Berman N., Longstreth J.A., Chuapoco B., Hull L, Steiner B., Faulkner S., Dudley R.E., Swerdloff RS.: Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a general clinical research center study [In process citation]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, s. 964 - 969
32. Wang C., Alexander G., Berman N., Salehian B., Davidson T., McDonald V., Steiner B., HolI L, Callegari C., Swerdloff R.S.: Testosterone replacement therapy improves mood in hypogonadal men - a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81 (10), s. 3578 - 3583
33. Burris A.S., Banks S.M., Carter C.S., Davidson J.M., Sherins R.J.: A long-term, prospective study of the physiologic and behavioral effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. J Androl, 1992, 13 (4), s. 297 - 304
34. Seidman S.N., Walsh B.T.: Testosterone and depression in aging men. Am J Geriatr Psychiatry, 1999, 7 (1), s. 18 - 33
35. Alexander G.M., Swerdloff R.S., Wang C., Davidson T., McDonald V., Steiner B., Hines M.: Androgen-behavior correlations in hypogonadal men and eugonadal men. II. Cognitive abilities. Horm Behav, 1998,33 (2), s. 85 - 94
36. Granata A.R., Rochira V., Lerchl A., Marrama P., Carani C.: Relationship between sleeprelated erections and testosterone levels in men. J Androl, 1997, 18 (5), s. 522 - 527
37. Fahmy A.K., Mitra S., Blacklock A.R., Desai KM.: Is the measurement of serum testosterone routinely indicated in men with erectile dysfunction? BJU, 1999,84 (4), s. 482 - 484
38. Burns-Cox N., Gingell C.: The andropause: fact or fiction? Postgrad Med J, 1997, 73 s. 553 - 556
39. Urban R.J., Bodenburg Y.H., Gilkison C.: Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis. Am J Physiol, 1995,32, s. 826 - 828
40. Katznelson L., Rosenthal D.I., Rosol M.S., Anderson E.J., Hayden D.L, Schoenfeld D.A., Klibanski A.: Using quantitative CT to assess adipose distribution in adult men with acquired hypogonadism. Am J Roentgenol, 1998, 170 (2), s. 423 - 427
41. Behre H.M., Kliesch S., Leifke E., Link T.M., Nieschlag E.: Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82 (8), s. 2386 - 2390
42. Zgliczynski S., Ossowski M., Slowinska-Srzednicka J., Brzezinska A., Zgliczynski W., Soszynski P., Chotkowska E., Srzednicki M., Sadowski Z.: Effect of testo sterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis, 1996, 121 (1), s. 35 - 43
43. Shapiro J., Christiana J., Frishman W.H.: Testosterone and other anabolic steroids as cardiovascular drugs. Am J Ther, 1999,6 (3), s. 167 - 174
44. Rabijewski M., Adamkiewicz M., Zgliczynski S.: The influence of testosterone replacement therapy on well-being, bone mineral density and lipids in elderly men. Pal Arch Med, 1998, 100 (3), s. 212 - 221
45. Arver S., Dobs A.S., Meikle A.W., Caramelli KE., Rajaram L, Sanders S.W., Mazer N.A.: Long-term efficacy and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf), 1997,47 (6), s. 727 - 737
46. Snyder P.J., Peachey H., Berlin J.A., Hannoush P., Haddad G., Dlewati A., Santanna J., Loh L, Lenrow D.A., Holmes J.H., Kapoor S.C., Atkinson LE., Strom B.L: Effects of testosterone replacement in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 85 (8), s. 2670 - 2677
47. World Health Organization: Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoopermia in normal men. Pertil Steril, 1996,65, s. 821 - 825
48. Tenover J.S.: Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75 (4), s. 1092 - 1098
49. Anderson, F.H., Francis, R.M., Faulkner, K: Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis (effects of 6 months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors). Bone, 1996, 18, s. 171- 177
50. Tan, KC., Shiu, S.W., Pang, R.W., Kung, A.W.: Effects of testosterone replacement on HDL subfractions and apolipoprotein A-I containing lipoproteins. Clin Endocrinol (Oxf), 1998, 48, s. 187 - 191
51. Arver, S., Meikle, A.W., Dobs, A.S., et al.: Hypogonadal men treated with the Androderm testosterone transdermal system had fewer abnormal hematocrit evaluations than those treated with testosterone enanthate injections. In: Program and Abstracts of the 77th Annual Meeting of the Endocrine Society, Washington DC, 1995, Abstract Pl, s. 327
52. Jockenhovel F., Vogel E., Reinhardt W., Reinwein D.: Effects of various modes of androgen substitution therapy on erythropoiesis. Eur J Med Res, 1997,28,2, s. 293 - 298
53. Gooren LJ.: A ten-year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate. J Androl, 1994, 15 (3), s. 212 - 215
54. Kenny A.M., Prestwood KM., Raisz LG.: Short-term effects of intramuscular and transdermal testosterone on bone tumover, prostate symptoms, cholesterol, and hematocrit in men over age 70 with low testosterone levels. Endocr Res, 2000, 26 (2), s. 153 - 168
55. Behre H.M., Bohmeyer J., Nieschlag E.: Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls. Clin Endocrinol (Oxt), 1994,40 (3), s. 341 - 349
56. Cooper C.S., Perry P.J., Sparks A.E., MacIndoe J.H., Yates W.R., Williams R.D.: Effect of exogenous testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol, 1998, 159 (2), s. 441 - 443
57. Svetec D.A., Canby E.D., Thompson I.M., Sabanegh E.S. Jr.: The effect of parenteral testosterone replacement on prostate specific antigen in hypogonadal men with erectile dysfunction. J Urol, 1997, 158 (5), s. 1775 - 1777
58. Meikle A.W., Arver S., Dobs A.S., Adolfsson J., Sanders S.W., Middleton R.G., Stephenson R.A., Hoover D.R., Rajaram L, Mazer N.A.: Prostate si ze in hypogonadal men treated with a nonscrotal permeation-enhanced testosterone transdermal system. Urology, 1997,49 (2), s. 191-196
59. Jackson J.A., Waxman J., Spiekerman A.M.: Prostatic complications of testosterone replacement therapy. Arch Intem Med, 1989, 149 (10), s. 2365 - 2366
60. Ebling D.W., Ruffer J., Whittington R., Vanarsdalen K., Broderick G.A., Malkowicz S.B., Wein A.J.: Development of prostate cancer after pituitary dysfunction: a report of 8 patients. Urology, 1997,49 (4), s. 564 - 568
61. Saroff J., Kirdani R.Y., Chu T.M., Wajsman Z., Murphy G.P.: Measurements of prolactin and androgens in patients with prostatic diseases. Oncology, 1980,37 (1), s. 46 - 52
62. Hammond G.L, Kontturi M., Vihko P., Vihko R.: Serum steroids in normal males and patients with prostatic diseases. Clin Endocrinol (Oxt), 1978,9 (2), s. 113 - 121
63. Hsing A.W., Comstock G.W.: Serological precursors of cancer: serum hormones and risk of subsequent prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1993,2 (1), s. 27 - 32
64. Ahluwalia B., Jackson M.A., Jones G.W., Williams A.O., Rao M.S., Rajguru S.: Blood hormone profiles in prostate cancer patients in high-risk and loy-risk populations. Cancer, 1981, 15, 48, s. 2267 - 2273
65. Ghanadian R., Puah c.M., O'Donoghue E.P.: Serum testosterone and dihydrotestosterone in carcinoma of the prostate. Br J Cancer, 1979,39 (6), s. 696 - 699
66. Shaneyfelt T., Husein R., Bubley G., Mantzoros C.S.: Hormonal predictors of prostate cancer: a meta-analysis. J Clin Oncol, 2000, 18 (4), s. 847 - 853
67. Catalona W.J., Scott W.W.: Carcinoma of the prostate. In: Walsh P.C., Gittes RF., Perlmutter A.D., Stamey T.A. (Eds): Campbelľs Urology, 5th ed. Philadelphia, W.B.Saunders, 1986, s. 1463 - 1534
68. Glantz G.M.: Cirrhosis and carcinoma of the prostate gland. J Urol, 1964, 91, s. 291 - 293
69. Gustafsson O., Norming V., Gustafsson S., Eneroth P., Astrom G., Nyman C.R.: Dihydrotestosterone and testosterone levels in men screened for prostate cancer: a study of a randomized population. Br J Urol, 1996, 77 (3), s. 433 - 440
—————
