Pohled endokrinologa na mužské stárnutí
09.02.2010 15:43L. Stárka
Endokrinologický ústav, Praha
Úvod
V České republice představovali muži nad 70 let v r. 1998 9,1 % mužské populace, střední délka života byla 71 let, zatímco v r. 1990 ještě pouze 67 let (17). Z tohoto trendu narůstající střední délky života v posledních letech lze extrapolovat, že na konci příštího desetiletí budou naši muži dosahovat středního věku kolem 75 let (a ženy více než 80 let) a nebezpečně se tak zvýší relativní poměr neproduktivní části populace. Zvýšením průměrného věku ještě výrazněji naroste počet osob postižených nemocemi provázejícími stáří, zejména onemocněními cerebrovaskulárními, kardiovaskulárními a respiračními, demencemi a diabetem. Poměrně značná část těchto onemocnění pak vede ke ztrátě soběstačnosti, k nepohyblivosti nebo k nutnosti dohledu nad takto postiženými osobami a stává se celospolečenským problémem ekonomickým i těžkou zátěží nejbližšího okolí pacientova. Pro zlepšení těchto výhledů stojí před společností řada úkolů a závažný podíl z nich náleží medicíně. Ona může pomoci, aby léta na konci života byla co nejméně poznamenána morbiditou a probíhala v co největší pohodě.
Biologické stárnutí a morbidita se sice prolínají velmi těsně a jsou na sobě vzájemně závislé, ale jsou to dva samostatné děje. Ať už podle různých teorií je stárnutí výsledkem programovaných pochodů v organismu nebo důsledkem náhodných dějů na úrovni opotřebování molekul a součástí buňky (Tab. 1), je vždy provázeno i významnými změnami řídících soustav: nervové, imunitní i endokrinní.
Tab. 1. Hlavní mechanismy podezřívané jako příčina stárnutí
Programové stárnutí |
Stárnutí z opotřebování |
- neuroendokrynní hodiny |
- volné radikály |
Endokrinní soustava prochází v průběhu stárnutí mnoha změnami, hladiny některých hormonů nápadně klesají, jiné stoupají, nebo se nemění, jako kortizol nebo estrogeny u mužů (viz Tab. 2).
Tab. 2. Změny hormonálních hladin v průběhu stárnutí
vzestup |
pokles |
beze změny |
- TSH (nebo bez změny) |
- IGF, GH |
- kortizol |
Tyto posuny hladin hormonů mají za následek orgánové a funkční zrněny, projevující se zejména hypogonadismem a hypovirilizací, osteoporózou, oslabením svalstva a síly, ale také hypodipsií, endokrinně modifikovanými kardiovaskulárními poruchami a hypertenzí, obezitou a poruchami metabolismu glycidů a změněnou stresovou reakcí (13).
Andropauza
Na rozdíl od žen nedochází u mužů k výraznému poklesu některých hormonů v krátkém časovém úseku, ale jde o děj kontinuální a pozvolný. Proto také není název andropauza - i když je často používán - považován za zcela přesný (12) a ve světové literatuře se prosazuje termín ADAM resp. P ADAM ( androgen decline in aging male resp. partial androgen deficiency of aging men), vystihující skutečnost, že markantním příznakem je pokles hladin androgenů (Obr. 1.). Je provázena typickými, nikoli však konstatními příznaky (viz Tab. 3.), připisovanými převážně relativnímu androgennímu deficitu. Ten je definován biochemicky hladinami celkového testosteronu pod 11 nmol/l resp. volného testosteronu pod 220 pmol/l.
Takovýto pokles je zaznamenáván u více než 25 % mužů nad 75 let (16) - na druhé straně však plných 20% mužů v této věkové skupině disponuje hladinami testosteronu v horním kvartilu hladin mladých mužů.
Tab. 3. Příznaky androgenního deficitu
virilita |
snížená vitalita |
sexualita |
snížené libido |
vazomotorické a nervové příznaky |
návaly horka |
poruchy nálady a kognitivních funkcí |
podrážděnost nebo letargie |
Mužská reprodukční soustava je při tom postižena řadou morfologických a biochemických změn, které však jsou do značné míry diskrétní a neodchylují se příliš nápadně od normy mladších mužů. Některé testikulární morfologické změny a hormonální posuny uvádí Tab. 4.
Tab. 4.
Morfologické testikulární změny při ADAM
- snížení velikosti a váhy testes
- snížení počtu Leydigových buněk, jejich vakuolizace a ukládání lipofuscinu
- aterosklerotické změny testikulárních cév
- degenerace semenotvorných kanálků
- porucha zrání spermií, změněny jejich morfologie
- ztluštění bazální membrány
- snížení počtu Sertoliho buněk
Změny v zásobení sexuálními hormony při ADAM
- pokles hladiny testosteronu
- zvýšení SHBG
- pokles biologicky dostupného a volného testosteronu
- (malý) pokles dihydrotestosteronu
- pokles androstendionu, DHEA a DHEA-S
- minimální změny estrogenů
- LH v normě, utlumená odpověd' LH na GnRH
- snížení inhibinu a zvýšení FSH
Pro orientaci, zda subjektivní potíže mohou být známkou skutečného deficitu androgenů, může sloužit dotazník, vypracovaný na Univerzitě v St. Louis. (Tab. 5.)
Tab. 5. Zkrácený dotazník k zjištění androgenního deficitu u starších mužů podle Univerzity v St. Louis
Kladná odpověď na otázky 1 nebo 7 nebo tři jiné kladné odpovědi jsou důvodem k dalšímu vyšetření androgenního deficitu.
1. Pokles libida?
2. Pokles energie?
3. Pokles síly nebo vytrvalosti?
4. Snížení tělesné výšky?
5. Pokles pocitu životní pohody
6. Smutek nebo nářky?
7. Slabší erekce?
8. Snížení schopnosti a uspokojení ze sportu?
9. Ospalost po obědě?
10. Snížení pracovní výkonnosti?
I když deficit androgenů hraje v andropauze klíčovou úlohu, je třeba počítat i se změnami v jiných endokrinních funkcích. Důležité jsou významné negativní posuny v sekreci růstového hormonu a růstových faktorů, v sekreci melatoninu, ve funkci nadledvin a sekreci androgenních prekursorů, ve funkci štítné žlázy, endokrinního pankreatu, v hladinách leptinu a dalších hormonů řídících energetický metabolismus a hormonů zasahujících do vodního a minerálního hospodářství, včetně obratu vápníku.
Somatopauza
Sekrece růstového hormonu vykazuje v průběhu stárnutí pokles asi o 14% za dekádu. Ve stáří se snižuje i jeho pulzová sekrece a důsledkem je i snížení produkce růstových faktorů, zejména IGF I. Do produkce růstových faktorů ovšem zasahuje i snížené zásobení androgeny a do jejich periferního působení i změny vazebných proteinů spojené se stárnutím. Nižší potenciál růstových působků vede snížení celkové výkonnosti, k snížení svalové síly a ke sklonu k obezitě, k poklesu výkonnosti kardiovaskulárního systému, CNS i imunitního systému (1,10). Nakolik však může substituce růstovým hormonem nebo dokonce IGF I zabránit některým příznakům nedostatečnosti, není jednotně nazíráno. Objevily se dokonce experimentální doklady o možnosti urychlení stárnutí těmito hormony (3) a není také zcela bezpečně známo, zda nemohou stimulovat některé rozhodující mechanismy pro proliferaci tkání, ať už benigní nebo maligní, zejména v prostatě (15). Metabolické důsledky nedostatku růstového hormonu jsou uvedeny v tabulce 6.
Tab. 6. Důsledky fyziologického výpadu somatotropních funkcí (podle (10))
Morfologické změny
snížení lipolýzy, zvýšení obsahu tuku nejen viscerálně, ale i v podkoží na břiše,
nepravá gynekomastie. Menší viscerální orgány.
snížení beztukové tělesné hmoty - kolem 7-8% - především stehenní svaly
osteopenie až osteoporóza, snížená kostní remodelace, vyšší výskyt fraktur?
Naopak nižší výskyt chondropatií (osteoarthritis)
poruchy syntézy kolagenu zvláště typu III (tenká, vrásčitá kůže zvláště v obličeji)
podobně jako u hypopituitarismu
Fyzická výkonnost
přestože nejsou histologicky specifické alterace svalových vláken, je nízká
izometrická kontraktilita (nižší svalová hmota, odchylný metabolismus svalové tkáně
a defekty v neuromuskulární aktivaci)
Kardiovaskulární změny
GH a IGF-I receptory byly nalezeny v myokardu: jejich exprese je dána indukcí GH,
ale i volumovou a tlakovou zátěží. Úbytek hmoty myokardu zvláště levé komory,
snížení ejekční frakce a tendence k arytmiím je hlavně u nedostatečnosti růstového
hormonu (GHD), jejíž terapie byla při dosažení dospělosti ukončena
U získané formy nedostatečnosti se naleznou spíše sekundární subklinické změny,
snížení celkové tělesné vody, hypovolemie, zvýšená periferní cévní resistence
Metabolické abnormality
zvýšený celkový cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B, Lp(a)?
častá inzulínová rezistence, zvýšení volných mastných kyselin nižší klidový
energetický výdej (nižší beztuková tělesná hmota, nižší konverze tyroxinu
na trijodtyronin) snížení renálního průtoku, glomerulární filtrace, zvýšená natriuréza
Psychické a sociální alterace
porušené vnímání kvality života ("well-being") - nepřiměřený pocit zhoršujícího se
somatického stavu a zdraví, snížená vitalita, emoční labilita, depresivní ladění,
poruchy spánku, zhoršená koncentrace a paměť sociální důsledky: zhoršené
sociální uplatnění a problémy v partnerských vztazích
Melatonin a důsledky jeho deficitu
I když nepanuje obecný souhlas s hypotézou, že snížení koncentrace melatoninu je obecnou charakteristikou stárnutí nezatíženého nemocí, je substituce melatoninem běžně doporučována jako užitečný nástroj k zvládnutí pestrých spánkových poruch ve stáří (5,18). Melatonin se účastní regulace biorytmů, gonadálních funkcí, indukce spánku, snad i pochodů stárnutí a modulace některých imunitních obranných reakcí. Je účinným antioxidantem a v pokusech na hlodavcích zpomaloval růst experimentálních nádorů. Usnadňuje penetraci různých působků buněčnou membránou a je významným likvidátorem radikálů. Je také faktorem ovlivňujícím stav kůže a kožních adnex, na kterých se známky stárnutí projevují zvláště nápadně (6). Protože pokles melatoninu vede ke snížení testosteronu, je nesnadné určit, zda některý z účinků melatoninu není jen následným jevem změn sexuálních hormonů.
Nadledviny a adrenální androgeny - adrenopauza
Někteří autoři přikládají zásadní úlohu poměru dvou nejhojnějších produktů kůry nadledvin: kortizolu s jeho glukokortikoidním účinkem a dehydroepiandrosteronu (DHEA), resp. jeho sulfátu (DHEA-S). Působení dehydroepiandrosteronu byla věnována od doby, kdy byl označen jako "hormon mládí" značná pozornost v experimentu i v klinice. Jeho hladiny klesají s věkem. U mužů mezi 70-80 rokem poklesne jeho hladina o plných 20 %, tedy mnohem významněji než hladiny androgenů, jejichž prekursorem v periferii může DHEA být. Připisuje se mu kardioprotektivní, antikancerogenní, antiobezitní, osteoprotektivní a antidiabetogenní působení. Snad je jeho účinek zčásti zprostředkován i jeho metabolity s výraznými imunomodulačními schopnostmi (7) a s účinností ergosteroidů, steroidních hormonů napodobujících účinek tyroidálních hormonů (8). Nadledvina odpovídá na stresovou stimulaci ACTH zvýšením výdeje kortizolu a snížením DHEA(S). Ve stáří klesá produkce DHEA-S, ale sekrece kortizolu zůstává zachována (14). Svým účinkem v CNS se dehydroepiandrosteron řadí k neurosteroidům, a to svým modulačním působením na GABAA receptorech.
Štítná žláza
U starších mužů byly prokázány nižší hladiny trijodtyroninu a TSH, ale vyšší tyroxin ve srovnání s mladšími muži (4). Také TRH stimulace tyreotropinu a současně i prolaktinu ve stáří byla méně výrazná. Rovněž noční reakce TSH je v nejvyšších věkových skupinách porušena, což ukazuje na změnu ve funkci hypotalamu.
Neurosteroidy
Jsou to steroidy, které modulují nervový vzruch interakcí se specifickými neurotransmiterovými receptory. Patří k nim z běžných steroidních hormonů např. estradiol, testosteron, dehydroepiandrosteron a jeho sulfát, ale i řada jiných steroidů, které byly dlouho považovány za neúčinné degradační metabolity. Některé z nich působí na GABAA receptorech jako modulátory jiných neuroendokrinních signálů. Dehydroepiandrosteron zasahuje také např. přímo do tvorby ß-amyloidu u Alzheimerovy nemoci nebo upravuje abstinenční příznaky u alkoholiků. Mezi jejich neuropsychfarmakologické účinky patří: účinek neuroprotektivní, paměť podporující, sedační, hypnotický, anestezující, anxiolytický, antikonvulzní, antipsychotický, antidepresivní a spánek modulující. Svým působením, zejména na kognitivní funkce a na změny nálady, mohou významně zasahovat do pocitu pohody nebo spoluúčastnit se na rozvoji demencí ve stáří (2,9).
Oxid dusnatý
Oxid dusnatý produkovaný působením endoteliální a neuronální NO syntázy hraje roli významného řídícího hormonu ve všech tělesných orgánech. Vypracována byla hypotéza, že oxid dusnatý má klíčovou roli v procesu stárnutí tím, že působením různých bakterií a virů je indukovatelná masivní produkce NO (11), která je sice toxická pro bakterie, ale i pro hostitelskou buňku. NO má oxidační účinky volných radikálů, ale také aktivuje guanylátcyklázu a tím i tvorbu cGMP. Touto cestou pak zvyšuje produkci prostaglandinu E2 a leukotrienů. Indukce NO syntázy působením bakteriálních polysacharidů vede k zvyšování NO nejdříve mimo mozkomíšní bariéru, tj. v epifýze, meningeální tkáni a plexus choriodes, později i v hypotalamických oblastech řídících hypofýzu. Stres, zánět a infekce indukují NO syntázu a opakované působení vysoké produkce NO vede k stárnutí epifýzy a hypofýzy s poklesem sekrece jejich hormonů. NO je snad i společným jmenovatelem induktoru degenerativních pochodů v CNS při Alzheimerově a Parkinsonově nemoci a AIDS.
Závěr
Stárnutí populace je výzvou pro lékařskou vědu i praxi vyvinout snahu, aby byly zmírněny obtíže, které stárnutí přináší. V endokrinním systému se objevuje řada změn přímo spojených se stárnutím, přičemž u mužů je vedoucí známkou endokrinní nerovnováhy významný pokles v sekreci androgenů i nepříznivý posun v mechanismech, zprostředkujících jejich působení. Relativně nižší androgenní potenciál u stárnoucích mužů může zasahovat i do dalších oblastí endokrinního, ale i nervového a imunitního řízení tělesných funkcí.
Literatura
1) Arvat E., Broglio F., Ghigo E.: Insulin-like growth factor I: implications in aging. Drugs Aging 16, 2000: 29-40.
2) Barret-Connor E., Goodman-Gruen D., Patay B.: Endogenous sex hormones and cognitive function in older men. J. Clin. Endocrin. Metab. 84, 1999: 3681-3685.
3) Bartke A., Brown-Borg H.M., Bode A.M., Carlson J., Hunter W.S., Bronson RT.: Does growth hormone prevent or accelerate aging? Exp. Gerontol. 33,1998: 675-687.
4) Chakraborti S., Chakraborti T., Mandal M, Das S., Batabyal S.K: Hypothalamic pituitary-thyroid axis status of human during development and aging process. Clin. Chim. Acta 288, 1999: 137-145.
5) Fauteck J.D., Dittigen M., Farker K, Hoffmann A., Hoffmann H.M., Lerchl A., Wittkowski W.: Melatonin and aging: relevance for clinical approach? J. Endocr. Invest. 22, 1999: 90-91.
6) Fischer T., Wigger-Alberti W., Elsner P.: Melatonin in dermatology. Experimental and clinical aspects. Hautarzt 50, 1999: 5-11.
7) Hampl R, Morfin R, Stárka L: 7-Hydroxylated C19-steroids: what are they good for? Endocr. Regul. 31, 1997,211-218.
8) Lardy H., Partridge B., Kneer N., Wei Y.: Ergosteroids: induction of thermogenic enzymes in liver of rats treated with steroids derived from dehydroepiandrosterone. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92,1995: 6617-6619.
9) Lemer AJ.: Alzheimer's disease in males: Endocrine isssues and prospects. J. Clin. Endocrin. Metab. 84, 1999: 3416-3419.
10) Mašek Z.: Somatopauza. V: Stárka L. a kol.: Aktuální endokrinologie, Maxdorf Praha, 1999, s. 347-357.
11) McCann S.M., Licinio J., Wong M.L., Yu W.H., Karanth S., Rettori V.: The nitric oxide hypothesis of aging. Exp. Gerontol. 33, 1998: 813-826.
12) Morales A., Heaton J.P.W., Carson c.c.: Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J. Urol. 163,2000: 705-712.
13) Morley J.E., van den Berg L.: Endocrinology of Aging. Humana Press, Totowa, NJ, 2000.
14) Parker c.J.: Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate production in the human adrenal during development and aging. Steroids 64, 1999: 640-647.
15) Untergasser G., Rumpold H., Hermann M., Dimhofer S., Jilg G., Berger P.:Proliferative disorders of the aging human prostate: involvement of protein hormones and their receptors. Exp. Gerontol. 34, 1999: 275-287.
16) Vermeulen A: Andropause. Maturitas 34, 2000: 5-15.
17) Zdravotnická ročenka České republiky 1998. ÚZIS, Praha 1999, s. 38.
18) Zeitzer J.M., Daniels J.E., Duffy J.F., Klerman E.B., Shanahan T.L., Dijk D.J., Czeisler c.A: Do plasma melatonin concentrations decline with age? Amer. J. Med. 107, 1999: 432-436.
—————