Hormonální prostředí stárnoucího muže a hormonální substituční terapie

 MUDr. Vladimír Kubíček, CSc.

Centrum andrologické péče
Praha - Gest, Nad Buďánkami 11/24, 150 00 
České Budějovice - U tří lvů 4, 370 01

   Starší muži, navštěvující andrologické a a sexuologické ordinace se většinou prezentují s poruchami sexuálních funkcí. Urologická praxe se setkává častěji se sexuální dysfuncí v souvislosti s onemocněním prostaty. Tyto potíže však představují následky příčin, které mají široké souvislosti, ovlivňující celkový zdravotní stav pacienta, kvalitu jeho života, jeho morbiditu a mortalitu. Narůstají s věkem pacienta.

   Několik nepovzbudivých údajů: 
   (2nd Congress on the Aging Male, Ženeva 9.-13. února 2000) 
- doba očekávaného dožití ("live expectancy") u mužů je všude na světě o 6 - 7 let kratší, než u žen. 
- poměr lidí mladších 15 let / starších 65 let bude v roce 2050 menší než 0,6. 
- poměr úmrtí na nejčastější choroby mezi ženami a muži je vždy v neprospěch mužů: od diabetu (1:1,1) po AIDS (1:9). U nejčastější příčiny úmrtí - kardiovaskulárních chorob je poměr 1: 2,9 v neprospěch mužů. Tento jev byl pojmenován androtropie (nemoci vedoucí k předčasnému úmrtí mužů).

   Výrazné zlepšení hygieny s poklesem infekčních onemocnění, zlepšení nutrice a zlepšení poměru mezi preventivní a kurativní medicínou přineslo ve 20. století prodloužení průměrného věku. Prodloužení věku však znamená zvýšení počtu starších a starých lidí, kteří chtějí něco ze života mít, ne jenom existovat. Moudrost, zkušenost a schopnost vést mladší nejsou dnes váženými hodnotami. Proto si chtějí starší lidé zachovat nezávislost, fyzické a mentální zdraví. Stárnutí je fenomén fyziologický, nemoc a neschopnost samostatného života však nikoli. Úkolem pro medicínu není prodlužovat život, pokud není schopna zajistit jeho kvalitu. Důležitý je i aspekt ekonomický. Náklady na ošetřování nesamostatného člověka 7x převyšují náklady na udržování jeho samostatnosti.

   Zatímco péče o stárnoucí ženy a jejich hormonální prostředí je již léta součástí gynekologie, péče o stárnoucí muže je rozdrobena mezi mnoho oborů. Nejvíce je to markantní v oblasti sexuálních dysfunkcí, které jsou subjektivně i společensky nejvýrazněji pociťovány. Systematické péče o celkové zdraví muže se nedostává, označení "mužská gynekologie" pro andrologii je vnímáno často hanlivě. Zaměření jen na sexualitu může mít negativní efekt, ať již v koncentraci na erektilní funkce, či v soustředění na psychosexuální potíže.

   Podobně jako nelze stavět dům od střechy, nelze léčit sexuální dysfunkce bez ohledů na celkový stav pacienta (základ "stavby").

   Stárnutí přináší mužům mnohé nepříznivé změny tělesné i psychické: 
- snížení svalové hmoty až o 25 % (sarkopénie), 
- zvýšeni tukové hmoty o 10 - 15 kg, 
- inzulinovou rezistenci, 
- aterogenní lipidový profil, 
- zvýšení krevního tlaku, 
- sníženi kostní hmoty s osteoporózou, 
- snížení libida a sexuální senzority, 
- pokles spermiogeneze, 
- snížení aktivity nervových buněk, 
- poruchy nálady a snížení kognitivních schopností mozku, 
- imunodeficience, anémie.

   Tyto změny jsou hormonálně dependentní. Uvažujeme-li o tom, zda hormonální terapie může přinést pacientům efekt, a za jakého rizika ("benefit X risk ratio"), vyvstává otázka diagnostických a terapeutických pravidel. Tento příspěvek by měl přinést právě tyto praktické informace.

   Diagnostika nedostatku androgenů u mužů: 
   A) identifikace odpovídajích symptomů: 
   Subjektivní potíže andrologických, urologických a sexuologických pacientů jsou často zaměřené na poruchy sexuálních funkcí, ostatní potíže mohou stát v pozadí. 
   U lékařů jiných oborů se často nedostatek androgenů skrývá pod jinou oborovou symptomatologií, nebo jsou potíže polymorfní. Proto je patrná snaha vytvořit screeningové dotazníky, zaměřené na symptomatologii deficience testosteronu. 
   Příkladem může být St. Louis University ADAM (Androgen Decline in the Aging Male) Questionnaire:

1) pociťujete pokles libida (sexuálního náboje, jiskry) ? 
2) máte pocit nedostatku energie? 
3) pociťujete pokles síly a vytrvalosti? 
4) zmenšila se Vaše tělesná výška? 
5) zaznamenal jste zmenšení "radosti ze života" ? 
6) jste často smutný nebo mrzutý? 
7) jsou Vaše erekce slabší než dříve? 
8) zaznamenal jste pokles svých pohybových schopností (např. při sportu) ? 
9) usínáte po obědě? 
10) zhoršila se Vaše pracovní výkonnost v zaměstnáni ?

   Jako pozitivní je hodnocena odpověď "ANO" na otázku 1 nebo 7 a/nebo odpověď "ANO" na jiné tří otázky.

B) klinické vyšetření: celkové, vyšetření genitálu (testes, penis, prostata per rectum !!!) 
C) diferenciální diagnostika onemocnění s podobnou symptomatologií, jako je deprese, anémie, hypotyreoidizmus. Nezapomínat na možnost multimorbidity, nežádoucí účinky mnohočetné farmakoterapie. 
- laboratorní hormonální vyšetření.

Moderní laboratorní markery k určení nedostatku testosteronu v závislosti na věku muže:

   V našich laboratořích je nejčastěji hladina testosteronu stanovena jako celkový testosteron (total testosterone = tT). Testosteron se ale v organizmu vyskytuje ve třech formách: 
1) jako volný testosteron (free testosterone =fT) - 2 %, 
2) testosteron vázaný slabou vazbou na albumin - 68 %, 
3) testosteron vázaný silnou vazbou na globulin (Sex hormone Binding Globuline = ShBG) - 30 %.

   Volný testosteron a na albumin vázaný testosteron dohromady tvoří biologicky dostupný testosteron (bT).

   Podle hladiny celkového testosteronu a ShBG může biologicky dostupný testosteron reprezentovat 10 až 90 % hladiny celkového testosteronu. Abnormálně nízké hodnoty bT mohou být přítomny i při hladině tT, která je v laboratorní normě. Stanovení hladiny ShBG je zde esenciálni pro stanovení těchto diskrepancí mezi hladinami tT a bT.

   S věkem dochází k poklesu sekrece testosteronu a změně poměru mezi jednotlivými typy testosteronu: 
- tT: pokles s věkem relativně malý 
- fT: signifikantní pokles s věkem (až o 40 %) 
- bT: sigifikantní pokles s věkem (až o 50 %) 
- ShBG: signifikantní vzestup s věkem (až o 40 %)

   Pokles hladiny bT se děje tempem přibližně 1 % za rok. Začátek tohoto poklesu je individuální, záleží na celkovém stavu pacienta. Vrcholu androgenní aktivity dosahuje mužský organizmus kolem 30. roku života, od té doby lze pozorovat pokles. Akcelerace nastává v 5. dekádě života muže. Hladina bT je závislá hlavně na ShBG, nikoli na hladině fT. S věkem nastupující zvyšování hladin ShBG snižuje mírně hladinu fT ale signifikantně snižuje hladinu bT. Pokles hladiny bT koreluje významně s výskytem fyzických a mentálních potíží starších mužů. Suplementace testosteronu, která nepotlačuje endogenní produkci testosteronu a redukuje hladinu ShBG je proto perspektivní jako prospěšná mužům s androgenní deficiencí.

   Součástí podrobnějšího vyšetření je stanovení zpětné vazby hormonů hypotalamo - hypofyzárně - gonadálni osy, antiandrogenně působících hormonů (prolaktin, estrogeny, kortizol, progesteron) dehydroepiandrosteronu a jejich vzájemné rovnováhy.

   Terapie nedostatku androgenů u mužů:

   Rozlišujeme terapii kauzální a symptomatickou. Kauzální terapie snížené hladiny androgenů směřuje k obnovení jejich vlastní produkce. Čím mladší muž, tím více je nutno se o ni snažit, a tím větší je pravděpodobnost úspěchu. U mladého muže je restituční kapacita organizmu vždy větší, a je nutno počítat se stoupající androgenní aktivitou do 30. roku věku, kdy jsou také výsledky kauzálni terapie nejlepší. Velmi je nutno zdůraznit opomíjenou léčbu infertilních mužů po asistované reprodukci. 
   Ale i po 30. roce věku má kauzální terapie smysl, výsledek závisí pak na biologickém věku muže. Vezmeme-li v úvahu, že alternativou je časově neomezená hormonální substituce, je nutné se o kauzální terapii pokusit vždy, pokud má jen malou naději na úspěch.

   Možnosti restituce normální testikulární aktivity vychází z aktivity hypotalamo - hypofyzárně gonadální osy (HHG), morfologického nálezu a krevního zásobení varlat. Arteriální perfúze varlat je nejčastěji postižena aterosklerózou při níkotinísmu, hypercholesterolémii a aterogenním lipidovém profilu, následná hypotestosteronémie potencuje změny lipidového metabolizmu a uzavírá "circulus vitiosus". Spolu s normální evakuací žilní zajišťuje arteriální přítok nízkorezistentní tkáňovou perfúzi testis, a tím adekvátní nutrici tkáně. 
   Zvýšení rezistence cévní je velmi často způsobeno žilní testikulární insfuciencí (varikokélou). Pokud se v důsledku dilatace žilní vyvine chlopenní insuficience, má v důsledku převážně vertikální polohy člověka progresivní charakter. Proto je nutné správně indikovat ošetření varikokél nejen podle fertility a subjektivních potíží, ale i s perspektivou muže do budoucna. 
   Aterosklerotické změny jsou hlavně záležitostí životosprávy, diety, návyků, ale jsou podmíněny i geneticky. Podobně jako je erektilní dysfunkce považována za klinický marker zvyšující riziko výskytu koronárního tepenného postižení, je pravděpodobné, že arteriální insuficíence testikulární bude považována za podobný marker postížení cerebrálních arterií (stejný princip nízkorezistentní tkáňové perfúze cévní, endokrinní aktivita a vysoké metabolické nároky tkáně).

   Substituce hormonální testikulární aktivity může být v podobě netlumící HHG osu dočasnou součástí terapie restituční, anebo je samostatnou formou terapie. V tomto případě je nutno ji od začátku považovat za terapii trvalou, vyžadující dispenzarizaci pacienta. Je proto logicky indikována zejména tam, kde restituční terapie nemá dobrý efekt, a tam, kde stav a věk pacienta vyžadují hormonální substituci proto, abychom předešli vývoji patologických změn z nedostatku androgenů.

   Vyšetření a diferenciace indikací k jednotlivým typům terapie může být dosti složitou věcí. V nejednoznačných případech patří nepochybně do rukou zkušeného androloga, či endokrinologa. I tam, kde je diagnostická situace indikačně jednoznačná, je nutno dodržovat pravidla substituce androgenů, respektovat kontraindikace, a pacienta dispenzarizovat. Vzhledem k tomu, že ve světě tento typ terapie začal dříve než u nás, můžeme (podobně jako např. u sildenafilu) vyžít zkušeností kolegů z USA.