Bezpečnost a účinnost terapie erektilní dysfunkce
09.02.2010 16:43MUDr. Vladimír Kubíček, CSc.
Urologická klinika VFN a 1.LF UK v Praze Všechny léky mají své indikace, vedlejší nežádoucí účinky a procento úspěšnosti. Volba bezpečného a účinného léku pro konkrétního pacienta (" the right drug for the right patient ") je základní úvahou v terapii mužské sexuální dysfunkce. Centrální alfa-2 blokátory na bázi indolových alkaloidů (yohimbin) mají účinek sexuálního tonika. Presynaptickou blokádou na úrovní CNS zvyšují hladinu katecholaminů v mozkových buňkách, a ovlivňují i hladinu serotoninu v CNS. Mají proto i působení antidepresivní. Jejich vedlejší účinky však mohou způsobit pocity agitovanosti, nespavost, návaly krve do hlavy, závratě a pocení. V terapeutických dávkách nejsou však popisovány závažné komplikace. Pro velmi výraznou interindividuální variabilitu je těžké hodnocení efektu. U některých pacientů převažují vedlejší účinky již při nízké dávce (5 - 10 mg yohimbin hydrochloridu denně) při absenci účinků pozitivních. Jiní pacienti velmi dobře snášejí i denní dávky kolem 50 mg, při dobrém efektu a bez vedlejších nežádoucích účinků. U nás je registrován preparát Afrodor 2000, který obsahuje extrakt quebracha s yohimbinem jako účinnou látkou, acecarbromal a vitamin E. Yohimbin hydrochlorid s titrací dávky lze předepsat magistraliter. Sildenafil citrát (Viagra TM) je perorálním lékem, který v oblasti léčby erektilní dysfunkce (ED) poskytuje to, co dosud jiný lék neposkytoval: nejsnadněji akceptovatelnou formu podání při bezprostředním efektu do 1 - 2 hodin po podání. Současně se však v souvislosti s ním začalo velmi intenzivně diskutovat o bezpečnosti terapie erektilní dysfunkce, zvláště poté, co byly v USA zveřejněny údaje FDA o tzv. "Viagra associated deaths" (úmrtích v souvislosti s užitím Viagry). Jde o souvislosti kauzální, ale i jen časové. I. Bezpečnost preparátu Nežádoucí účinky mírného stupně byly: II. Efektivita preparátu (subjektivní hodnocení pacientem): skupina 1) 52 pacientů (47,3 %) - velmi dobrý efekt. U pacientů v 1. skupině převažovalo arteriogenní postižení mírného stupně se sekundární kavernózní inkompetencí (43 pacientů z celkového počtu 52 pacientů s dobrou odpovědí na léčbu). U ostatních 9 pacientů nebyla zjištěna porucha hemodynamiky kavernózních těles ani hormonální postižení, erektilní dysfunkce byla psychogenního původu. Všichni pacienti udávali circulus vitiosus "erektilní selhání - obava ze selhání - další selhání". U pacientů ve 2. skupině převažovalo výrazné postižení arteriogenní (22 pacientů) v kombinaci s hormonálním postižením (u 15 pacientů z 22). U druhé části 2. skupiny bylo zjištěno převážně hormonální postižení + mírná arteriogenní insuficience či kavernózní inkompetence (6 pacientů). U pacientů ve 3. skupině byla zjištěna výrazná arteriogenní insuficience a sekundární kavernózní inkompetence u 19 pacientů, z toho u 8 pacientů současné hormonální postižení (andropenie). U 11 pacientů byl zaznamenán neuspokojivý efekt při mírném stupni arteriální insuficience a současné hormonální dysbalanci estrogenně /androgenní. Diskuse Závěr Základní péči poskytují všude ve světě zejména praktičtí, rodinní lékaři, a sildenafil se k tomuto využití nabízí. V souvislosti s tím je však třeba upozornit na dva problémy: I. Kromě rizika komplikací plynoucích z účinku léku (které jsou relativně velmi dobře detekovatelné) je zde velké riziko poddiagnostikování (" underdiagnosis ") pacienta s erektilní dysfunkcí. Jak vyplývá z výše uvedeného souboru, u řady pacientů je přítomno cévní onemocnění genitálu a pánve (zejména ateroskleróza, často generalizovaná). Řada pacientů staršího věku trpí sexuální dysfunkcí v rámci komplexu parciální deficience androgenů starších mužů - "PADAM" s celkovými zdravotními konsekvencemi. U některých pacientů může být erektilní dysfunkce prvním příznakem choroby, která ohrožuje jejích život. Jde zejména o karcinom prostaty a diabetes mellitus. Klinicky signifikantní karcinom prostaty (objemu 0,2 - 0,5 ccm) se vyskytuje u 5 - 10 % mužů ve věku nad 50 let. (Tanagho, Mc Aninch 1995). Diabetes mellitus postihuje asi 5 % populace. Symptomatická terapie, kdy léčíme následek závažného onemocnění (erektilní dysfunkci), aniž bychom diagnostikovali jeho příčinu je zde nesprávná a často také neúčinná. II. Nedostaví-li se účinek základní terapie, lékař i pacient na další diagnostiku a léčbu rezignují. Nejčastěji proto, že o ní nemají dostatek informací, a také proto, že je časově i ekonomicky náročná. Nedostatečný efekt základní terapie je často signálem výraznějšího organického onemocnění, které ovlivňuje nejen erektilní funkce, ale i celkový stav pacienta. Důsledkem může být zkrácení jeho" life expectancy", tj. věku, jakého se dožije, a snížení kvality jeho života. Nakonec tedy zbývá zdůraznit, že neléčíme jen penis pacienta (proto raději volíme termín sexuální namísto erektilní dysfunkce), ale celého pacienta s jeho organickými a psychickými potížemi, v souvislosti s jeho partnerským a socioekonomickým zázemím. Redukce našeho zájmu na penis může být v rozporu se zájmem na dobrém efektu léčby. Seznam použité literatury:
Centrum andrologické péče U tří lvů 4, České Budějovice
Jako "gold standard" je dosud označována intrakavernózní injekce prostaglandinu E-1. Mechanizmus jeho účinku spočívá v aktivaci intracelulární adenylátcyklázy v kavernózních svalových buňkách a zvýšení produkce cyklického AMP. Zvýšená hladina cAMP vede k relaxaci sinusoid kavernózních těles a k erekci.
Jako "zlatý standard" v medikamentózní terapii erektilní dysfunkce se PGE-1 označuje proto, že se užívá již téměř 20 let a jeho účinky pozitivní, negativní i dlouhodobé jsou již velmi dobře známé. Kontraindikace terapie PGE-1 jsou hypersenzitivita k PGE-1 a stavy predisponující k priapizmu: sickle cell anemie, mnohočetný myelom a leukémie. Zvýšené opatrnosti je nutno dbát u pacientů s prolongovanou erekcí v anamnéze, angulací penisu, korporeální fibrózou, plastickou indurací penisu, při kombinaci s jinými vazoaktivními látkami a antikoagulancií.
Komplikace jsou zejména bolestivá erekce, hematom v místě vpichu, priapizmus a riziko vzniku lokální fibrózy.
Kromě injekční formy je vyráběn také PGE-1 pro intrauretrální podání (MUSE - Medicated Urethral System for Erection). Výrazně jednodušší je zde možnost podání ve formě pellety (miničípku) zavedeného pomocí sterilní 3 cm dlouhé tyčinky do uretry, odkud za pomoci masáže uretry difunduje PGE-1 do korporeální svaloviny. V dohledné době však u nás nebude dostupný.
Výhodou PGE-1 je relativně dobrý efekt - u intrakavernózních injekcí 70 %, u intrauretrálního podání 43 % pacientů (Porst 1999). Nevýhodou je relativně vysoký "drop out", tj. počet pacientů, kteří zanechají léčby. U intrakavernózní terapie do 2 let zanechá terapie 55 % pacientů, u MUSE do 15 měsíců až 75 % pacientů. Na "drop out" se ale podílí i pacienti, kteří zanechali léčby proto, že po určité době došlo ke zlepšení stavu a lék již nepotřebují.
K léčbě erektilní dysfunkce lze využít i podtlakového přístroje, či indikovat operaci. Podtlakové erekční přístroje navozují erekci pasivní aspirací krve, penilní protézy a operace cévního zásobení penisu mají svoji velmi úzkou indikaci.
Ve snaze o stanovení poměru prospěch / riziko léčby ("benefit / risk ratio") bylo získáno velké množství nových poznatků, které posouvají terapii ED a celou andrologii výrazně kupředu.
Byly stanoveny absolutní kontraindikace terapie sildenafilem: léčba nitráty a donory nitric oxidu.
Relativními kontraindikacemi jsou: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda či život ohrožující arytmie v posledních šesti měsících, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, TK pod 95/50 mm Hg nebo nad 170/110 mm Hg, kombinovaná antihypertenzní léčba, interakce s jinými léky (cimetidin, erytromycin), selhávání jaterních a ledviných funkcí (Chaloupka 1999).
Kromě zajištění bezpečnosti léčby je třeba léčbu správně indikovat - nejen aby neuškodila (lze bez rizika léčit některými vitaminovými preparáty), ale aby byla racionálně efektivní. U Viagry je tento požadavek potencován ekonomickými faktory léčby.
Uvedený soubor pacientů léčených sildeaftlem je hodnocen zejména z hlediskanežádoucích účinků léčby, efektu léčby a etiologie ED. Během 7 měsíců (od 1.2. do 30.8.1999), byl sildenafil podáván andrologickým pacientům s ED v Ordinaci pro klinickou andrologii Urologické kliniky VFN a 1. LF UK v Praze a v Centru andrologické péče v Českých Budějovicích. Efekt léku byl hodnocen u 110 pacientů ve věku 28 až 69 let (průměr 52 let), po užití nejméně čtyř tablet sildenafilu. U pacientů s ED byla provedena vyšetření ke zjištění etiologie ED. Kromě základního andrologického screeningu podrobné anamnézy a klinického vyšetření (viz. guidelines Andrologické sekce České urologické společnosti "Péče o nemocné s erektilní dysfunkcí") byla provedena vysokofrekvenční sonografie kavernózních těles a skróta, dopplerovské farmakodynamické vyšetření kavernózních arterií po intrakavernózní injekci testovací dávky PGE-1, a podrobná analýza hormonálního prostředí pacienta. Z retrospektivního rozboru referovaného efektu sildenafilu na ED a etiopatogenetických faktorů ED je možné uvést následující závěry:
Při dodržování postupu doporučeného v guidelines je dosaženo velmi dobrého stupně detekce nemocných rizikových pro užití sildenafilu. Při dodržování tohoto postupu nebyly zaznamenány žádné závažné vedlejší nežádoucí účinky či akutní příhody ohrožující zdraví či život pacientů.
- návaly krve do hlavy ("flush") u 6 pacientů (50 mg),
- bolest svalová zejména v oblasti šíje a páteře u 2 pacientů (50 mg),
- pocity horka a ucpaného nosu u 4 pacientů (50 mg),
- pocit tlaku v epigastriu a pocit horka u 3 pacientů (50 mg)
- změna barevného spektra vidění u 1 pacienta (100 mg).
Jen u jednoho pacienta byly nežádoucí účinky subjektivně tak výrazné, že nechtěl dále pokračovat v užívání sildenafilu.
Celkem byly zaznamenány nežádoucí účinky u 12,7 % pacientů, bez omezení následné sexuální aktivity.
skupina 2) 28 pacientů (25,5 %) - efekt středního stupně, dobrý, ale menší nežli bylo očekáváno.
skupina 3) 30 pacientů (27,2 %) - subjektivně neuspokojivý efekt. skupina 1 + 2 = celkem 72,8 %
I když rozsah hodnoceného souboru pacientů není velký, je možné učinit užitečné závěry:
Z hlediska predikce pozitivního efektu léku ukazují výsledky rozptyl účinnosti u 47,3 - 72,8 %. Toto zjištění je v souladu s údaji ESIR (European Society for Impotence Research) i výrobce léku firmy Pfizer. V tomto souboru nebylo provedeno srovnání s placebem.
Z analýzy etiopatogenetického nálezu u pacientů vyplývá, že s výraznějším organickým nálezem klesá účinnost preparátu. Týká se to postižení arteriogenního, kavernózogenního i hormonálního postižení.
U poruchy arteriální perfúze a kavernózní inkompetence je nedostatečný efekt podmíněn hemodynamickými zákonitostmi. Cyklický GMP je terminálním neurotrasmitterem ("second messenger") vedoucím k relaxaci kavernózní svalové buňky, zapojeným v jejím energetickém guanozintrifosfátovém řetězci. Kavernózní insuficience je často způsobena chronickou ischémií kavernózní svaloviny při arteriální okluzi, kdy dochází k negativní změně poměru zastoupení aktivních kavernózních svalových buněk vůči fibroblastům v kavernózních tělesech. Je-li nedostatek svalových buněk, nemůže se efekt hromadění cGMP po blokádě PDE-5 klinicky uplatnit.
Snížení efektu sildenafilu koreluje i s hypotestoteronémií. Nedostatek testosteronu prokazatelně snižuje aktivitu nitric oxid syntetázy ("first messenger") v NANC nervových zakončeních - tedy na začátku neurotransmitterového řetězce v kavernózní tkáni.
U pacientů s výraznou androgenní deficiencí je nižší efekt léku dán pravděpodobně také nesprávným očekáváním pacienta. Sildenafil neovlivňuje sexuální apetenci, touhu, libido, "drive" pacienta. Neovlivňuje chuť do sexuálních aktivit a sexuální tonus pacienta, jejichž absence je subjektivně pociťována v komplexu příznaků parciálního androgenního deficitu u mužů staršího věku (PADAM), ale i u mladších mužů s hypoandrogenizací. Svým selektivním efektem zvyšujícím rigiditu kavernózních těles při sexuální aktivitě nemusí pak splnit očekávání pacienta. Tuto skutečnost je třeba pacientovi předem vysvětlit, ale neodrazovat jej od vyzkoušení léku. Část mužů se pak může cítit ochuzena o "šanci" vyzkoušet lék. Je však třeba racionálně vysvětlit, z čeho vychází naše úvahy, objasnit možnosti a reálná očekávání efektu léku.
Mezi pacienty, kteří nebyli zařazeni do hodnoceného souboru byly i tři zajímavé kazuistiky:
1. 56-letý muž 8 měsíců po IM, s těžkou arteriogenní ED na podkladě generalizované aterosklerózy, s estrogenně / androgenní dysbalancí při onemocnění cirrhózou jater, který užil 100 mg sildenafilu, dovezeného přítelem z Velké Británie, bez lékařského vyšetření. Kromě mravenčení a brnění v prstech na rukou a nohou nezaznamenal jiného efektu.
2. 64-letý muž s erektilní dysfunkcí při nesnížené perfuzi kavernózních těles a velmi dobré reakci na podání PGE-1 při intrakavernózním podání v rámci farmakodynamického dopplerovského vyšetření kavernózních arterií. V anamnéze opakované užití sildenafilu, jen s mírným zvýšením tumescence v odpovědi na sexuální stimulaci. U pacienta diagnostikována výrazná hypotestosteronémie a hypotonie testes při oboustranné varikokéle.
3. 52-letý muž po explantaci semirigidní penilní protézy Finneyho typu Rubena (implantát na začátku 80. let, explantace 1987) pro infekční komplikaci. Fibrotická jizva kavernózní tkáně byla překvapivě malého rozsahu, byla zachována arteriální perfúze kavernozními arteriemi. Před implantací byl pacient non-responderem na intrakavernózní injekce vazoaktivních látek. Po 50 mg sildenafilu efekt středního stupně, po 100 mg referován efekt dobrý.
Při dodržování pravidel andrologického screeningu (uvedena v guidelines Andrologické sekce ČUS) a selekci rizikových pacientů nebyly zaznamenány závažnější negativní reakce po podání sildenafilu. Vedlejší nežádoucí účinky jsou mírného stupně, a při adekvátním předběžném upozornění pacienta jsou většinou subjektivně akceptovatelné.
Predikce efektivity léku je ve většině případů možná a ochrání pacienta před nereálným očekáváním. Součástí preskripce by mělo být i poučení o správném užívání léku, nelze spoléhat na to, že si pacient přečte příbalový leták, který je kvalitně napsán.
Cílem terapie mužské sexuální dysfunkce a erektilní dysfunkce je dosažení co nejlepšího zdravotního stavu muže po stránce organické i psychické a obnovení (či zachování) kvality sexuálního života. Sildenafil se velmi dobře zařazuje do spektra medikací, směřujících k dosažení tohoto cíle.
S příchodem sildenafilu se změnila všude ve světě koncepce léčby mužské sexuální dysfunkce. Účinný perorální lék umožňuje léčit "impotenci" již lékařům prvního kontaktu a lékařům jiných oborů, často dosti vzdálených. Je proto vhodné rozdělit péči do dvou stupňů:
1. základní péče (basal treatment),
2. specializovaná péče (advanced treatment).
Tady se objevuje druhé riziko:
1. CHALOUPKA, Y.: Ischemická choroba srdeční a sexuální dysfunkce. Prakt. Lék., 79,1999, No. 10, p. 584-587.
2. KUBÍČEK,V.: Mužská infertilita a erektilní dysfunkce. Galén, Praha 1996
3. KUBÍČEK, V., KOČÍ, K.: Péče o pacienty s erektilní dysfunkcí. Guidelines Andrologické sekce ČUS, 1999.
4. PORST, H.: Prostaglandin E-l symposium 1st Intemational Consultation on Erectile Dysfunction, Paris, July 1999
5. TANAGHO,E.A., Mc ANINCH,J.: Smith's General Urology. San Francisco, Lange Medical Book 1995.
6. NIESCHLAG, E., BEHRE, H.M.: ANDROLOGY - Male reproductive Health and Dysfunction. Springer - Verlag , Berlin 1997
7. HELLSTROM, J.G.W.: Male Infertility and Sexual Dysfunction. Springer - Verlag, New York 1997
—————
