Alzheimerova demence u muže

 P. Zemková

   Demenci můžeme definovat jako organické mozkové poškození, v jehož důsledku dochází k postižení kognitivních (poznávacích) funkcí - intelekt, motivace, učení, paměť, ale též dochází k postižení tzv. exekutivních funkcí (výkonných). O demenci hovoříme tehdy, jsou-li již vytvořeny základy kognitivních funkcí, což je mezi 2. a 4. rokem života. Důsledkem demence se jedinec stává zcela závislým na svém okolí. Dochází k naprosté degradaci osobnosti. Tato onemocnění končí letálně. AD se řadí na 4. - 5. místo příčin smrti (1. ICHS, 2. nádorová onemocnění, 3. CMP).
   Je uváděno na 60 příčin demencí. Alzheimerova demence (AD) náleží do skupiny primárních, atroficko-degenerativních demencí. Do skupiny primárních degenerativních demencí dále přináleží např. Pickova nemoc, Huntingtonova nemoc, progresivní supranukleární obrna, Parkinsonova nemoc s demencí a další. O Alzheimerově demenci se oproti jiným demencím více hovoří jednak proto, že jí trpí řada známých osobností, ale též protože je to nejčastější demence vůbec. Podle některých pramenů představuje asi 72% procent všech demencí. Vaskulární demence se vyskytuje cca v 16%, demence při Parkinsonově nemoci se vyskytuje s četností asi 6% na další typy demencí připadá asi 5%. Vezme-li se poměr AD a vaskulární demence, činí tento 1.5:1. AD jsou 2 - 3x častěji postiženy ženy než muži. Muži jsou více postižení vaskulární demencí.
   Vzhledem k tomu, že se prodlužuje střední délka života, přibývá i počet degenerativních onemocnění. Je odhadováno, že AD trpí ve světě 17 - 25 milionů. Pro EU je odhad3 - 4 miliony. Co se týká České republiky jde skutečně jen o odhady. Ty činí 90 - 130 tis. postižených, k čemuž je nutno připočítat minimálně jednu další pečující osobu. Demence není onemocnění jen jednoho jedince, ale většinou celé rodiny. Prevalence ve věku 80 let je odhadována na 20 - 40%.
   AD je nemoc drahá. V USA si spočetli, že oddálení nástupu nemoci o jeden měsíc by mohlo ušetřit 1.2 miliardy dolarů ročně. Dále si spočetli, že náklady na léčbu pacientů s AD je v roce 1990 přišly na 100 miliard dolarů.
   Hlavní příčinu AD neznáme. Zatím se pohybujeme na úrovni teorií, které se více nebo méně snažíme uplatnit i v terapii, např. cholinergní hypotéza a inhibitory acetylcholinesterázy (rivastigmin, donepezil). Při AD dochází k intracelulárním změnám. Jsou jimi neurofibrilární klubka - tangles, která obsahují tau protein (lokalizována zejména v kůře a hippocampu). Neurofibrilární klubka mohou existovat u řady nemocí i bez extracelulárních změn, kterými jsou senilní plaky. Obsahují patologickou bílkovinu beta-amyloid (též jsou zejména lokalizovány v kůře a hippocampu). Není přesně známo, co vzniká dříve jestli intra nebo extracelulární změny. Beta-amyloid vykazuje neurotoxicitu. Vzniká z amyloidového prekurzorového proteinu (APP) štěpením sekretázami (1). Amyloidogeneze je geneticky kódována (mutace na 14., 1., 19., 12. chromozomu). V okolí senilních plak vzniká sterilní zánět. Beta-amyloid se ukládá jak v tkáni, tak v cévních stěnách, hovoříme o kongofilní angiopatii. Další z teorií je teorie volných kyslíkových radikálů (VKR), které poškozují buněčné membrány. Následně se spouští kaskáda dějů, které vedoucí k influxu kalcia do buňky atd. Vetiopatogenezi se uplatňuje apoptóza - naprogramovaná buněčná smrt. S výše uvedeným souvisí i zvýšené uvolňování excitačních aminokyselin (glutamát, aspartát). Důsledkem je numerická atrofie neuronů, dendritických systémů. Zejména je postižen acetylcholinergní systém, ale i další, jako serotonergní, dopaminergní, somatostatin. Ve stáří obecně dochází ke zvýšené aktivitě monoaminooxidázy B (MOA-B), což má za následek zvýšenou tvorbu VKR (2). U AD je aktivita MAO-B podstatně vyšší.

   Rizikové a protektivní faktory

   Toto vše má za následek zhoršování nejprve časoprostorové orientace, která se dále prohlubuje v úplnou dezorientaci místem, časem, osobu, situací. Postižený jedinec ztrácí zcela zájmy, aktivitu, soběstačnost. Dochází ke zhoršování gnostických funkcí. Přestává poznávat předměty, své příbuzné. Není schopen udržovat hygienu, zhoršuje se motorika. Pacient se stává inkontinentním. Mohou se přidružit tzv. poruchy chování při demenci (behavioral a psychological symptoms of dementia = BPSD). Těmi jsou poruchy spánku (nespavost, inverze spánku), kvalitativní poruchy vědomí - deliria, poruchy myšlení - bludy (zejména s paranoidním obsahem), poruchy vnímání - halucinace. Mohou se vyskytnout i poruchy nálady - deprese. Tyto příznaky jsou nekonstantní. Výskyt delirii je vždy špatným prognostickým faktorem. Onemocnění končí smrtelně. Pacienti umírají na komplikace, kterými jsou uroinfekce, bronchopneumonie atd.
   Výše popsané etiopatogenetické faktory, rizikové faktory, klinický obraz jsou shodné jak pro muže tak pro ženy. Řada studií se týká vlivu estrogenů na kognitivní funkce u žen a následné využití hormonální substituční terapie (HRT, ERT) v léčbě AD. Nutno říci, že výsledky nejsou jednoznačné a některé si odporují. V poslední době řada studií pohlíží na HRT jako na prevenci AD a nikoliv jako na léčbu.
   Jak je tomu u mužů? Paralela mezi menopauzou u žen a andropauzou u mužů je jen částečná. Pokles gonadálních funkcí je velmi rozdílný muž od muže. Genetické faktory, faktory životního stylu (stres, obezita) jsou zodpovědné za vyhasínání testikulárních funkcí. V řadě prací je uváděno, že testosteronový deficit je zodpovědný za změny lipidového profilu, svalové síly, kostní denzity, sexuální impotenci, pokles až ztrátu libida, ale též je zodpovědný za kognitivní deficit a další psychické změny (3). Testosteronovému deficitu je přisuzován vliv na náladu (depresivní symptomy), spánek (poruchy spánku), poruchy koncentrace, zvýšená iritabilita, nespokojenost, úzkostné stavy, porucha paměti (recentní, vštípivosti, výbavnosti, verbální paměti). Testosteron ovlivňuje prostorovou orientaci (9). U mužů dochází k přeměně testosteronu na estrogen v mozku (4). Z dosavadních studií, vyplývá, že estrogeny mohou mít neuroprotektivní účinky (stimulují expresi neurotrofních faktorů, chrání neurony před beta-amyloidovou toxicitou, zvyšují průtok krve mozkem, nebot' mají vliv na hladkou svalovinu cév, působí vasodilatačně, stimulují produkci acetylcholinu, serotoninu, mají protizánětlivé vlastnosti atd.).
   Pozornost je nyní stále více věnována tzv. neurosteroidům. Jsou to látky tvořené v CNS ze sterolového prekurzoru a hromaděné v CNS a v neposlední řadě též v části periferní steroidní sekrece. Ovlivňují GABAergní, glutamátergní, glycerinovou, cholinergní neurotransmisi. Cholinergní neurotransmise je ovlivňována přes nikotinové receptory, jejichž stimulací dochází k uvolňování nervových růstových faktorů. To vede ve výsledku k nárůstu synaptogeneze (plasticitě CNS). Steroidy jsou známé jako látky působící cestou jaderných receptorů. Neurosteroidy modulují neurotransmisi na úrovni membránových receptorů. Zatím nebyla nalezena přesná lokalizace syntézy neurosteroidů. Mezi neurosteroidy řadíme pregnenolon (PREG), dehydroepiandrosteron (DHEA) a jejich sulfátové estery (PREG-S, DHEA-S). Tyto látky ovlivňují neuronální excitabilitu tím, že modulují řadu neurotransmiterových receptorů. Hovoří se o antiagresivním účinku DHEA. Tento účinek bývá spojován s aktivitou PREG-S v mozku. PREG-S by měl působit přes GABAA-R (inhibiční neurotransmiter v mozku). Další hypotéza hovoří o tom, že může existovat optimální hladina sex. hormonů pro určitý druh kognitivních funkcí. Ukazuje se, že DHEA a DHEA-S má vliv na motoriku a též má vliv na úzkost. Opakovaně se v řadě studií zkoumá DHEA "hormon mládí", o jehož funkci toho řadu nevíme. Jeho nízká hladina je spojována s imunodeficitem, vzestupem úmrtnosti, vzestupem incidence nádorových onemocnění, poruch spánku, osteoporózou a aterosklerózou. Aplikace DHEA u myší vede ke stabilizaci imunity. Jedním z rizikových faktorů AD jsou provleklé, neléčené deprese. Zde by DHEA-S mohl být využit jako prevence pro svůj antidepresivní účinek (5,6,8).
   U AD je zvýšená hladina kortizolu, což ovlivňuje přežívání hippocampálních neuronů. Potencuje to beta-amyloidovou toxicitu. DHEA a DHEA-S má antagonizující účinek proti kortizolu a jsou mu přisuzovány neuroprotektivní účinky. Je zkoumána závislost perfuze hippocampem a hladiny DHEAS (7).
   Problematika Alzheimerovy demence z hlediska etiopatogeneze je stále velkou neznámou. V poslední době se do popředí zájmů dostává otázka hormonálního vlivu na kognitivní funkce a psychiku obecně. Dosavadní poznatky vedou k závěrům, že na využití hormonální substituční terapie u mužů i u žen je nutno dívat se jako na prevenci kognitivního deficitu.

   Použitá literatura:

   1) Näslund J, Haroutunian V, Mohs R, Davis KL, Davies P, Greeengard P, Buxbaum DJ: Correlation between elevated levels of amyloid beta-pepetide in the brain and cognitive decline. JAMA. 2000; 283:1571-1577 
   2) Emilien G, Beyreuther K, Masters CL, Maloteaux JM: Prospects for pharmacological intervention in Alzheimer disease. Arch Neurol. 2000; 57:454-459 
   3) Legrox H.: Towards a consensus regarding androgen substitution therapy for andropause. Rev Med Liege 2000 May; 55(5):449-53 
   4) Mulnard RA, Cotman CW, et al.: Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease. A randomized controlled trial. JAMA. 2000; 283:1007-1015 
   5) Akwa Y, Baulieu EE.: Neurosteroids: behavioral aspects and physiological implications. J Soc Bio11999; 193(3):293-8 
   6) Meyer JH, Lee S, Wittenberg GF, Randall RD, Gruol DL: Neurosteroid regulation of inhibitory synaptic transmission in the rat hippocampus in vitro. Neuroscience 1999; 90(4): 1177 -83 
   7) Miller TP, Taylor J: Cognitive and noncognitive symptoms in dementi a patients: relationship to cortisol and dehydroepiandrosteron. Psychogeriatr 1998 Mar; 10(1):85-96 
   8) IntWatson RR, Huls A: Dehydroepiandrosteron and disease of aging. Drugs Aging 1996 Oct; 9(4):274-91 
   9) Janowsky JS, Oviatt SK, Orwoll ES: Testosterone influences spatial cognition in older men. Behav Neurosci 1994 Apr; 108(2):325-32

MUDr. Pavla Zemková 
Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK 
Ke Karlovu 11 
12808 Praha 2