Prolaktin secernující adenom u muže

Jaký je mechanismus vzniku hypogonadismu u prolaktinomu mužů? 
   Hypogonadismus u muže se většinou přisuzuje poklesu hladin testosteronu. Hyperprolaktinémie působí na pokles sekrece testosteronu dvojím způsobem: centrálním, kdy dochází zvýšením obratu dopaminu v hypotalamických jádrech a tak k ztrátě epizodické sekrece gonadotropinů (basální hladiny LH a FSH jsou přitom normální) a periferním, který se vykládá zhoršením citlivosti varletní tkáně na gonadotropiny při vysokých hladinách prolaktinu v cirkulaci (10). Ale zřejmě pokles hladin testosteronu není jediným mechanismem při vzniku hypogonadismu. Léčíme-li nemocné s hyperprolaktinémií testosteronovými přípravky, zřídka kdy dojde k normalizaci potence (na stav před onemocněním) bez současné úpravy hyperprolaktinémie, a to i když hladiny testosteronu jsou normální (3). Testes a stejně i prostata obsahují specifická vazebná místa pro prolaktin a ten může tedy ovlivňovat tyto orgány i přímo. Kromě toho hyperprolaktinémie také brzdí konverzi testosteronu na dihydrotestosteron (2). Aplikace analogů testosteronu je však spolu s úpravou hyperprolaktinémie nutná k dosažení eugonadálního stavu tehdy, je-li adenomem či jeho léčbou destruována hypofýza a vznikne-li hypofyzární gonadotropní deficit. 

   Jakým způsobem vyšetřujeme nemocné s prolaktinomy? 
   Především stanovujeme sérovou hladinu prolaktinu a zjišťujeme velikost adenomu. Prolaktin se stanovuje u nás většinou imunoradiometricky nebo chemiluminiscencí. Výsledky se udávají bud' v ug/l nebo v mIU/l. Komerční kity různých výrobců mají odchylné hodnoty v ug/l. Měly by však všude deklarovat svou kalibraci na mezinárodní standard WHO 84/500, který se vyjadřuje v mIU/l. a dovolí tak srovnat výsledky z různých kitů navzájem. Každá laboratoř by měla pracovat s kitovými soupravami jednoho výrobce a stanovit si vlastní normální hodnoty.
   Na tomto místě se musíme zmínit též o makroprolaktinemii. Je způsobena tím, že se molekuly prolaktinu váží na G imunoglobuliny krevní plazmy a vytvářejí tak dimery nebo polymery prolaktinových molekul, tzv. velký (big) nebo velmi velký (big-big) prolaktin. Takový prolaktin nemá biologickou účinnost, ale při laboratorním vyšetření jej zachytíme (9).
   K zobrazení prolaktinomu slouží magnetická rezonance. CT vyšetření je podstatně méně vypovídající. Týká se to především vztahu adenomu ke zrakové dráze - což je ovšem velmi důležitý údaj. Kompromituje-li adenom zrakovou dráhu, je nutno vždy doplnit vyšetření oční s perimetrem. Často se vyžadují kontroly perimetru u nemocných s adenomem, který se nešíří mimo turecké sedlo. To je ovšem zbytečné zatěžování očních ambulancí.
   Kromě zmíněných vyšetření si u nemocných s prolaktinomy vyšetřujeme hladinu testosteronu a při léčbě sledujeme jeho vzestup. Také ostatní hypofyzární funkce je obvykle nutné ověřit: prolaktinom může infiltrovat hypofýzu a způsobit výpady tropních hypofyzárních funkcí.

   Jakým způsobem léčíme prolaktinomy u mužů? 
   Stejně jako u žen je i u mužů neurochirurgie při léčbě zejména makroprolaktinomů velmi neúspěšná. Téměř vždy zůstane po operaci přítomno residuum a dochází k častým recidivám jeho růstu. Navíc neurochirurgické řešení makroprolaktinomů přináší s sebou řadu komplikací, především vznik hypopituitarismu. Někdy je to však i zraková porucha způsobená adenomem, která se při operaci nejen nezlepší, ale dokonce zhorší.
   Radikální zvrat přinesly do léčby prolaktinomů dopaminergní agonisté. Jejich působením na D2 receptory buněk prolaktinomů dochází nejprve k zástavě sekrece a pak i tvorby prolaktinu v laktotropních buňkách. Při delším působení pak atrofuje buněčný aparát, který se podílí na tvorbě prolaktinu a tím dochází ke zmenšení buněk a tím i celého nádoru. Tento proces (v angličtině se nazývá scvrkávání - shrinkage) začíná brzy po prvé dávce léku a dosahuje svého maxima mezi půl a jedním rokem. Kromě toho se při zmenšování prolaktinomů uplatňuje ještě jeden mechanismus. Dochází k vaskulárním změnám v adenomu a tím k cystické degeneraci. Adenom jakoby se rozpadal zevnitř. Tvoří se pseudocysty, které posléze splývají až vytvoří tzv. sekundární prázdnou selu. Z adenomu může zbýt jen tenký proužek tkáně po obvodu tureckého sedla. Tento proces je delší a k změnám v adenomech může docházet i po několika letech.
   Pokles krevních hladin prolaktinu po začátku léčby je okamžitý a také k počátečnímu zmenšování adenomu dochází velmi rychle. Na tom je založen i terapeutický test k odlišení prolaktinomů a pseudoprolaktinomů. Uvedli jsme, že od určité hladiny prolaktinu (200 ug/l čili 6000 mlU/l) si jsme jisti, že se jedná o prolaktinom. U expanzivních nádorů hypofýzy s nižšími hladinami prolaktinu však není vyloučeno, že se jedná pouze o zabránění transportu hypotalamického dopaminu do hypofýzy a tím odbrzdění prolaktinové sekrece ve zdravých buňkách hypofýzy. Takové nádory však na léky ze skupiny dopaminergních agonistů zmenšením své velikosti nereagují, i když hladiny prolaktinu se velmi rychle a již malou dávkou léku (jedná se o citlivé laktotropní buňky zdravé hypofýzy!) znormalizují. Proto u všech sporných expanzí nasazujeme dopaminergní přípravky. Jde-li o expanzivní proces, který komprimuje zrakovou dráhu a způsobuje již změny na perimetru, musí být rozhodnutí uděláno rychle. K rozhodnutí nám však postačí tři týdny. U prolaktinomů s poruchou zorného pole udávají nemocní prvé zlepšení již v průběhu několika prvých dnů léčby a regrese na perimetru je patrná do 3 týdnů. Pokud k žádnému ústupu změn na perimetru v této době nedojde, považujeme expanzi za pseudoprolaktinom či na medikamentózní léčbu rezistentní prolaktinom. V obou případech je stejný další postup: operační léčba. Pokud není zrak bezprostředně ohrožen a nemůžeme tedy sledovat ani změny na perimetru, musíme se řídit magnetickou rezonancí. Zde jsou však změny patrné až v delším časovém odstupu a tak obvykle provádíme prvou kontrolu až po půl roce léčby.
   Z řečeného vyplývá, že při léčbě dopaminergními agonisty klesá jednak sérová koncentrace prolaktinu, jednak se mění velikost tumoru. Tyto změny však nejdou zcela paralelně. Jsou prolaktinomy, které značně redukují svůj objem, ale kompletní normalizace prolaktinémie se nedosáhne. Jsou naopak prolaktinomy, které záhy normalizují svou sérovou koncentraci proklaktinu, ale změna ve velikosti tumoru je jen nevelká.

   Jaké léky ze skupiny dopaminergních agonistů k léčbě prolaktinomů máme k dispozici?
   Přehled u nás dostupných přípravků přináší tab. 6. V celosvětovém měřítku se stává lékem prvé volby při léčbě prolaktinomů kabergolin. Je to ze tří důvodů: Nejlépe se snáší, nejlépe se váže na dopaminergní receptory prolaktinomů je tedy při jeho použití nejméně rezistentních prolaktinomů, a nejsnáze se používá. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu (asi 90 hodin) je možno jej při dosažení stálé hladiny užívat pouze jednou, maximálně dvakrát týdně. Počet užívaných tablet je proti ostatním přípravkům také podstatně menší - nejvyšší dávky se pohybují kolem 10 tablet za týden. To ovšem značně zlepšuje spolupráci s nemocným. Jedinou nevýhodou přípravku je jeho cena - 1550 Kč za jedno balení o 8 tabletách, tj. téměř 200 Kč za jednu tabletu, a nutnost schvalování preskripce revizními lékaři zdravotních pojišťoven. Vzhledem k této ekonomické realitě postupujeme sami následujícím způsobem (obr.1): léčbu zahajujeme nejlacinějším přípravkem domácího původu terguridem. V případě dobré snášenlivosti a účinku tohoto léku jej ponecháváme. V případě špatné tolerance terguridu zkoušíme ještě snášenlivost přípravků bromokriptinu. Zde se obvykle vyhýbáme originálnímu Parlodelu@, protože je zatížen vysokým doplatkem nemocného. Nesnáší-li nemocný ani bromokriptin, přecházíme na kabergolin. V případě, že účinek terguridu není dostatečný, nezdržujeme se preskripcí přípravků bromokriptinu. Zatímco bromokriptin může být lépe snášen než tergurid, jeho účinek na hladiny prolaktinu větší není. Zařizujeme proto v dalším postupu možnost preskripce kabergolinu.

   Tab. 6: Dostupné přípravky pro medikamentózní léčbu hyperprolaktinémií:

   Obr.1. Vlastní postup při léčbě dopaminergními agonisty

Jaké jsou nežádoucí účinky dopaminergních agonistů? 
   Všeobecně lze říci, že muži snášejí dopaminergní agonisty lépe než ženy. Nicméně i u nich se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, které sumarizujeme na tab.7. Nejčastěji to jsou stavy nevolnosti, pocity na zvracení až i zvracení. Také stavy celkové malátnosti a únavy se vyskytují dosti často. Ostatní nežádoucí účinky jsou vzácnější.