Klinická andrologie I.díl: Stárka, L.: Fyziologie a patofyziologie testikulární funkce
09.02.2010 19:53Testes plní dvě vzájemně propojené funkce: jsou místem tvorby a zrání samčích gamet a současně endokrinní žlázou, produkující řadu hormonů, především však androgenů. Tyto dvě : funkce plní dvě hlavní složky varlat, které jsou strukturně odděleny. Leydigovy buňky, neboli intersticiální buňky představují hlavní endokrinní složku. Primární sekreční produkt těchto buněk je testosteron. Semenotvorné kanálky představují hlavní část varlat a jejich úlohou je produkce spermatozoí v dospělosti muže. Obě tyto testikulární komponenty jsou vzájemně propojeny a obě vyžadují pro zahájení a udržení své funkce neporušenou hypotalamo-hypofyzární osu. Navíc je třeba k funkčnímu zrání a transportu spermatozoí několika přídatných pohlavních struktur. Proto poruchy varlat, hypotalamu, hypofýzy nebo akcesorních struktur mohou vést k poruchám v produkci androgenů nebo ve vývoji zárodečných buněk vedoucím k neplodnosti, nebo ke kombinaci narušení obou těchto pochodů.
Stručná anatomie varlat 1. Testes 2. Přídatné struktury 2. Testikulární funkční organizace Dvě základní funkce varlat, spermatogeneze a steroidogeneze, se odehrávají ve dvou různých kompartmentech varlat, od sebe morfologicky i funkčně odlišných. I když jsou anatomicky odděleny, navazují ve své činnosti úzce na sebe. Spermatogeneze se odehrává v tubulárním kompartmentu, semenotvorných kanálcích, steroidogeneze (převážně) v intersticiu mezi kanálky. Oba tyto děje jsou řízeny jednak z vyšší etáže hypotalamo-hypofyzární, jednak lokálními faktory para- a autokrinně. 1. Intersticium Leydigovy buňky 2. Tubulární složka Sertoliho buňky Hematotestikulární bariéra Zárodečné buňky 3. Řízení testikulární funkce 1. Řízeni endokrinní činnosti Leydigových buněk 2. Sekrece testikulárních steroidních hormonů 3. Hormonální řízení funkce semenotvorných kanálků Hematotestikulární bariéra a intratestikulámí transport hormonů 4. Řízení funkce Sertoliho buněk Hormonální řízení spermatogeneze 5. Lokální řízení testikulární funkce 4. Termoregulace varlat U člověka je teplota ve varleti nižší o 3-4°C než v těle a o 1,5-2,5°C nižší než je teplota skrotální kůže. Jako vysvětlení nutnosti udržovat varlata na nižší teplotě se uvádí skutečnost, že G-protein, nezbytný pro přenos endokrinního signálu gonadotropinů na cílové buňky, je aktivní pří 34°C, ale nikoli již při 35°C. Regulace teploty v testikulární tkání je řízena jednak jejich vaskularizací a průtokem krve arteriolami a v plexus pampiniformis, jednak přestupem tepla přes kůži skrota. Vaskularizace testes má také za úkol zásobovat je metabolity a endokrinními faktory. 5. Vývojové a funkční poruchy varlat Jako mužský hypogonadismus se označují stavy poruch funkce varlat, které se projevují nedostatečnou tvorbou spermií nebo androgenů, nebo současným výpadkem spermiogenní i androgenní funkce. V širším pojetí se pod tento pojem zahrnují všechny minus-odchylky ve stavu gonád a zevního genitálu. Literatura
Dospělé varle je elipsoid o středním objemu 18,6 - 4,8 ml. Jeho průměrná délka je 4,6 cm (rozmezí 3,6-5,5 cm), průměrná šířka je 2,6 cm (rozmezí 2,1-3,2 cm). Varlata jsou umístěna ve skrotu, které neslouží pouze jako ochranná obálka, ale pomáhá také udržovat testikulámí teplotu přibližně 2°C pod abdominální teplotou. Tři vrstvy membrán - viscerální tunica vaginalis, tunica albuginea a tunica vasculosa - představují testikulární obal. Rozšíření membrány tunica albuginea do varlete ve formě vazivových sept vede k utváření přibližně 250 pyramidálních lalůčků, z nichž každý obsahuje vinuté semenotvorné kanálky. Krevní zásobení varlat vychází hlavně z testikulárních tepen, které jsou větvemi arteria spermatica interna. Po přestupu složitou kapilární sítí vstupuje krev do četných testikulárních žil, které utvářejí anastomozující síť, plexus pampiniformis. Plexus pampiniformis se spojuje a vzniká tak vena spermatica interna. Pravá vena spermatica ústí přímo do vena cava, levá vstupuje do renální vény.
V každém varleti je přes 300 m semenotvorných kanálků, které představují 80-90% testikulární hmoty. Semenotvorné kanálky v dospělosti mají střední průměr 165 µm a jsou složeny ze Sertoliho buněk a z buněk zárodečných. Sertoliho buňky lemují bazální membránu a tvoří těsná spojení s jinými Sertoliho buňkami. Tato těsná spojení zabraňují přechodu proteinů z intersticiálního prostoru do lumina semenotvorných kanálků a tvoří tak bariéru mezi krví a testes. Prostřednictvím prodloužení svých cytoplasmatických výběžků obklopují Sertoliho buňky vyvíjející se zárodečné buňky a poskytují prostředí nezbytné pro jejich diferenciaci. Dále je úkolem těchto buněk zajistit pohyb zárodečných buněk z ba ze kanálku směrem do lumina a uvolnění zralých spermií do lumina. Tyto buňky také aktivně fagocytují poškozené zárodečné buňky a zbytková tělíska, která jsou částí cytoplasmy zárodečných buněk nepoužité pro tvorbu spermatozoí. Konečně Sertoliho buňky v odpovědi na folikuly stimulující hormon (FSH) nebo testosteron secernují protein vázající androgeny, molekulu s vysokou afinitou pro androgeny. Tato látka, která vstupuje do tubulárního lumina, zajišťuje vysokou koncentraci testosteronu vyvíjejícím se zárodečným buňkám v průběhu spermatogeneze.
U samců bylo popsáno víc než tucet různých zárodečných buněk. Obecně mohou být klasifikovány jako spermatogonie, primární spermatocyty, sekundární spermatocyty, spermatidy a spermatozoa. Spermatogeneze probíhá uspořádaným způsobem, při čemž spermatocyty jsou odvozeny ze spermatogonií cestou mitotického dělení. Meiotickým (neboli redukčním) dělením vznikají spermatidy; obsahují haploidní počet chromosomů tj. u člověka 23. Interval mezi zahájením spermatogeneze a uvolněním zralých spermatozoí do lumina kanálků trvá přibližně 74 dní.
Mezi semenotvorné kanálky je v intersticiu rozptýleno přibližně 350 milionů Leydigových buněk produkujících androgeny. Ve vmezeřené tkáni jsou obsaženy společně s krevními a lymfatickými cévami, nervy a fibroblasty.
Semenotvorné kanálky se vyprazdňují do vysoce propojené anastomozující sítě vývodů nazývaných rete testis. Spermatozoa jsou pak transportována kanálky ductuli efferentes do jediného vývodu nadvarlete prostřednictvím tlaku testikulární tekutiny, pohybu řasinek a stahů přívodních kanálků. Během asi 12 dnů, potřebných pro průchod nadvarletem, podléhají spermatozoa morfologickým a funkčním změnám nutným pro zárodečné buňky, aby získaly schopnosti potřebné k oplození vejce. Nadvarle také slouží jako zásobník spermatu. Spermatozoa uložená v nadvarleti vstupují do chámovodu, svalnatého vývodu 35-50 cm dlouhého, který vhání svůj obsah peristaltickým pohybem do ductus ejaculatorius.
Mimo spermatozoa a sekreční produkty varlat, rete testis a nadvarlat, získává ductus ejaculatorius také kapalinu ze semenných váčků. Tyto párové orgány, 10-20 cm dlouhé, jsou složeny z alveolárních žlázek, pojivové tkáně a svalu. Jsou zdrojem fruktózy v semenné tekutině, která zajišťuje výživu spennatozoL Semenné váčky dále secernují fosforylcholin, ergothionein, askorbovou kyselinu, flaviny a prostaglandiny. Asi 60 % celkového objemu semenné tekutiny pochází ze semenných váčků.
Ductus ejaculatorius končí v prostatické uretře. Dodatečnou kapalinou (asi 20 % celkového objemu) přispívá prostata, tubuloalveolární žláza s fibromuskulárním stromatem, která váží okolo 20 g a měří 4 x 2 x 3 cm. Složky prostatické kapaliny zahrnují spermin, kyselinu citronovou, cholesterol, fosfolipidy, fibrinolysin, fíbrinogenázu, zinek a kyselou fosfatázu. Další kapalina pro semennou plasmu pochází z bulbouretrálních (Cowperových) žlázek a uretrálních (Littreových) žlázek při průchodu penílní uretrou.
Endokrinní funkce spočívající v tvorbě steroidnich androgenů probíhá v intersticiu, které u člověka představuje asi 12-15 % celkového objemu varlat. Z toho vlastní endokrinní elementy, Leydigovy buňky, zaujímají jen asi 10-20 %. Ostatními součástmi vmezeřené tkáně jsou elementy krevního a lymfatického oběhu, nervy, pojivo a buňky imunitního systému - makrofágy a lymfocyty. Ty svou produkcí cytokinů ovlivňují proliferaci, diferenciaCÍ a endokrinní funkci Leydigových buněk. Hlavním hormonálním produktem Leydigových buněk jsou androgeny, jmenovitě testosteron. Testosteron zajišťuje přímo nebo nepřímo embryonální diferenciaci vnějšího a vnitřního genitálu mužským směrem, mužský sekundární pohlavní vývoj v pubertě a uchování libida a potence v dospělosti u mužů.
Leydigovy buňky vznikají z mesenchymálních a fibroblastům podobných buněk intersticia pod vlivem luteinizačního hormonu LH. Vyzrálé Leydigovy buňky produkují androgeny a jsou morfologicky podobné buňkám jiných steroidogenních žláz: jsou bohaté na endoplazmatické retikulum a mitochondrie. Obsahují také lipidové kapénky a lipofuscin. Reineckeho krystaly v nich obsažené jsou pro Leydigovy buňky typické, ale jejich funkce není dosud jasná.
Tubulární funkcí je spermatogeneze, která probíhá ve výstelce semenotvorných kanálků. Semenotvorné kanálky představují hlavní část varlat a jejich úlohou je produkce přibližně 30 milionů spermatozoí za den v průběhu mužského reprodukčního života (od puberty k smrti). Kanálky jsou organizovány po jednom až třech do lobulů, délka jednoho kanálku je 30-80 cm, všech kanálků je něco okolo 700 m v obou varlatech dospělého muže. Do germinativniho epitelu jsou vnořeny Sertoliho buňky a kanálky jsou poryty lamina propria, složené z bazální membrány a peritubulárních buněk (myofibroblasty).
Peritubulární buňky jsou málo diferencované myocyty obsahující aktin a schopné spontánní kontrakce. Periodické peristaltické kontrakce přenášené do kanálků jsou ovlivňovány oxytocinem, prostaglandiny, androgeny, endothelinem a vasopresinem. Pro diferenciaci pretubulámích myofibroblastů na peritubulární buňky a tvorbu aktinu v nich je nezbytný testosteron. Peritubulární buňky jsou prostupné pro androgeny a metabolické složky, nutné pro vývoj germinativniho epitelu. U některých tubulárních poruch může dojít k fibrotizaci nebo hyalinizaci tubulární stěny a její ztluštění je podle některých představ pak příčinou nedostatečného přísunu metabolitů pro zárodečný epitel.
Sertoliho buňky představují 35-40 % objemu germinativniho epitetu a jsou umístěny na bazální membráně kanálků tak, že dosahují svým rozvětvením až do jejich lumina. Jsou podpůrnou strukturou stavby kanálků a jejich úkolem je řídit spermatogenezu jak topograficky, tak metabolicky. Morfologická i funkční diferenciace a zrání zárodečných buněk se odehrává na Sertoliho buňkách a je jimi koordinována pomocí řady působků jimi produkovaných: steroidy, proteiny, cytokiny, růstovými faktory, opioidy, prostaglandiny a modulátory buněčného dělení. Na každé Sertoliho buňce probíhá vývoj definovaného počtu spermií, u člověka jsou to 4 spermie. Počet Sertoliho buněk, výrazně ovlivňující objem varlat, roste do 15. roku věku a jejich proliferační aktivita je stimulována androgeny a FSH. Dělení Sertoliho buněk je ukončeno jakmile první zárodečné buňky podstoupí první meiotické dělení. V této době jsou již Sertoliho buňky vzájemně prospojovány těsnými spoji a jsou morfologickým a funkčním podkladem tzv. hematotestikulární bariéry. Je-li v experimentu období dělení Sertoliho buněk výrazněji prodlouženo, např. navozením hypotyreózy, dochází ke zvětšení objemu varlat až o 80 %.
Semenotvorný epitet je rozdělen syncitiem sousedících Sertoliho buněk na dva hlavní prostory: bazální, který obsahuje spermatogonie a preleptotení spermatocyty, a adluminální prostor, v němž jsou spermatocyty a spermatidy. Mezi nimi je intermediální prostor. Bariérou procházejí androgeny, méně volně již např. progesteron a estrogeny, ale nikoliv řada jiných složek plazmy, např. krevní bílkoviny, cholesterol nebo kortikoidy.
Syncitium Sertoliho buněk je morfologickým podkladem hematotestikulární bariéry, která se funkčně projevuje rozdílným složením extracelulárních tekutin na obou stranách.
Úkolem hematotestikulámí bariéry je uchovávat složení intertubulární tekutiny a chránít haploidní zárodečné buňky proti imunologickému ataku. V bazálním prostoru probíhá mitóza, v adluminálním meióza a zrání spermatozoí. Organismus nerozeznává haploidní zárodečné buňky jako vlastní, a proto při porušení bariéry je možná imunizace proti vlastním spermatozoím. Tato skutečnost má klinické důsledky např. u některých vasektomovaných mužů, u nichž i po chirurgicky úspěšné reparaci je návrat k fertilitě problematický. Bariéra zajišťuje tok sekretu semenotvorných kanálků do nadvarlete. Je třeba uvážit, že úplná hematotestikulámi bariéra se objevuje teprve během pohlavního dospíváni. To samo již poukazuje na to, že její hlavni funkcí je zajištěni vhodného vnitřního prostředí pro spermatogenezi.
Spermatogeneze neprobíhá in vitro ve fragmentech semenotvorných kanálků, v nichž byla hematotestikulárni bariéra porušena. Také zabráněni průchodnosti kanálků, např. latexem, vede k selhání spermatogeneze a výpad se šíří po dlouhém úseku kanálků shodně se zástavou toku tekutiny.
Testosteron je nezbytný k stimulaci některých stupňů spermatogeneze. Avšak tekutina semenotvorných kanálků a rete testis obsahuje i některé působky, jejichž úkolem je zabránit předčasnému nástupu určitých dějů. Na zrání se účastní peptid akrosin, který inhibuje akrosomálni peptidázy a tím i předčasné uplatnění penetračních schopností spermatozoí. Draselné ionty zabraňují předčasnému rozvoji motility spermatozoí.
Vedle nahromadění akrosinu v tekutině rete testis zajišťuje bariéra zkoncentrováni jiných sekretů Sertoliho buněk v intraluminálním prostoru. Hromadí se v něm androgeny vázající protein (ABP), plasminogenový aktivátor i inhibin a aktivin, a to až stonásobně proti testikulárni lymfě. Tyto látky jsou sice Sertoliho buňkami secernovány na obě strany bariéry, ale povrch Sertoliho buněk obrácený do lumina je větší než bazální povrch, v luminu je menší pohyb tekutin a prostor v něm je malý a navíc existuje facilitovaná difůze do nitra kanálků. Do adluminálního prostoru nemají přímý přístup některé látky poskytované periferií nebo intersticiálnim prostorem, přísun těchto látek závisí plně na funkci Sertoliho buněk.
Ani nejdůležitější proteohormon řídící spermatogenezu, FSH, nepronikne přímo do luminálni tekutiny, ačkoliv jeho cílovou tkání jsou Sertoliho buňky. Dostává se k jejich receptorům, lokalizovaným na bazálním povrchu Sertoliho buněk, z krevní strany bariéry.
Pro hematotestikulární bariéru se předpokládají dvě hlavní funkce. První z nich je fyzické odděleni haploidních - a tedy antigenních - buněk od vlastního imunitního systému. Druhou funkcí je nastaveni specifického prostředí pro meiozu a vývoj spermií.
Spermatogenese je zahajována dělením kmenových buněk a končí tvorbou zralých spermatozoí. Celý proces lze rozdělit na tři fáze: 1) mitotická proliferace a diferenciace diploidnich zárodečných buněk (spermatogonia) 2) meiotické děleni tetraploidnich zárodečných buněk (spermatocyty), 3) spermiogeneze = transformace haploidních zárodečných buněk (spermatidy) na spermie. Následné uvolněni spermií do lumina je označováno jako spermiace. Ve spermatidách je uložena již všechna nutná informace pro fertilizaci v náležité formě a tyto buňky lze proto použít k arteficiálni indukci gestace.
Průběh děleni a vývoje zárodečných buněk je charakterizován několika stupni, jejich počet je druhově závislý a u člověka je jich pouze 6. Tvoří dohromady spermatogenní cyklus, jehož délka je opět druhově závislá a lidský patří k těm nejdelším.Trvá 16 dní. Spermatogenní stupně po sobě následují přesně nejen v čase, ale i v prostoru různých částí semenotvorného kanálku. Tento časoprostorový vývojový děj označujeme jako spermatogenní vlna, která v čase postupuje podél kanálku.
Lidská spermatogeneze je poměrně málo účinná. Proti produkci 10-24 milionů spermií na gram testikulárni tkáně za 24h u potkana je to u člověka jen 3-7 milionů spermií. Kritickým stupněm lidské spermatogeneze je meiotické děleni.
Leydigovy buňky, podobně jako jiné steroidogenní tkáně, střádají jen minimální množství svých sekrečních produktů. Steroidní biosyntéza a sekrece jsou na sebe bezprostředně navazujícími dynamickými procesy, které jsou řízeny stimulačním vlivem LH.
Mechanismus působení LH je zprostředkován membránovými receptory. LH se váže na specifické vysokoafinitní a nízko kapacitní receptory vnější buněčné membrány Leydigových buněk, stimuluje adenylátcyklázu a tím zvyšuje hladinu intracelulárního cAMP s následnou aktivací proteinkinázy. Kromě cAMP je do děje zapojen i jiný systém druhých poslů, zejména cGMP a Ca2+. LH, ale níkoliv FSH nebo testosteron, vyvolají pak biosyntézu specifických nových proteinů, závislou na syntéze nové m-RNK. Vlastní steroidogenní odpovědí cílových buněk na stimulaci luteinizačním hormonem je aktivace enzymového systému, štěpícího postranní řetězec cholesterolu. Současně je také aktivováno uvolnění cholesterolu z esterové vazby a stimulovány jsou snad i další enzymy steroidogeneze, např. dehydrogenáza 17beta-hydroxysteroidů a 5alfa-reduktáza.
Činnost Leydigových buněk je tedy primárně řízena prostředníctvím LH. Leydigovy buňky netvoří homogenní populaci, která reaguje uniformně na stimulaci LH. Histochemicky lze odlišit buňky, které obsahují hojně dehydrogenázy hydroxysteroidů, ale jsou téměř bez receptorů pro LH, a naopak buňky bez dehydrogenázy a s bohatým obsahem receptorů pro LH. Byly zjištěny i další funkční diference. Leydigovy buňky se vyznačují tím, že nejsou funkčně synchronízovány. Snad je to dáno interakcí se Sertoliho buňkami, které jsou rovněž funkčně rozdílné v různých fázích spermatogenního cyklu. Lokalizace jednotlivých Leydigových buněk vzhledem k Sertoliho buňkám a krevním vlásečnicím je rozdílná a určuje nejen to, zda inkrece bude probíhat přednostně do krve nebo do testikulární lymfy, ale také pod jakým hormonálním tlakem ta či ona buňka bude.
LH je jediným hormonem, který v podmínkách in vitro je schopen stimulovat steroidogenezi v Leydigových buňkách bez spoluúčasti jiného stimulačního hormonu. Jeho účinnost je vázána na přítomnost receptorů pro LH, kterých je v průměru v jedné buňce asi 15000. Stačí luteinizačním hormonem obsadit necelé 1 % z nich, aby byla vyvolána maximální steroidogenní odpověď. Naopak, přesycením receptorů LH se jejich počet redukuje. Také značná část vazby, 50-60 %, se ztrácí pří poruše vyvolané chirurgickou fixací varlat v břišní dutině, ozářením fetálních varlat nebo podvazem chámovodu. Ztráta receptorů je provázena ztrátou citlivosti spermatogeneze na stimulací hCG.
Změny vyvolané LH nebo exogenním hCG závisí výrazně na dávce, na trvání působení tropního hormonu a asi také na charakteru pulsního signálu endogenní produkce. Malá dávka LH in vivo má silný stimulační účinek na maximální steroidogenní produkci Leydigových buněk, přenesených do inkubačního media s hCG. Vyšší dávky stimulují sice dále steroidogenní maximum, ale současně v přímé závislosti na dávce desenzibilizují Leydigovy buňky v jejich odpovědi na hCG. Je-li dávka LH ještě více stupňována, může dojít k téměř úplné desenzibiliaci a ke snížení maximální steroidogenní odpovědi. Desenzibilizace může být důsledkem snížení počtu receptorů pro LH, důsledkem změn v hladině cAMP působením na fosfodiesterázu nebo důsledkem vlivu na jiné stupně mezi receptorovou aktivací a steroidogenezou. Protože desenzibilizované buňky špatně reagují i na exogenní cAMP, domnívají se někteří, že snížení citlivosti se dotýká hladiny nebo aktivity enzymů steroidogeneze. Po velkých dávkách hCG se v pokuse projeví především úplný blok štěpení postranního řetězce cholesterolu, při opatrnějším dávkování je postižena C17-20-lyáza a neštěpí se postranní řetězce u 17alfa-hydroxyprogesteronu a 17alfa-hydroxypregnenolonu. Je to podobný efekt, který se u pokusných zvířat zjišťuje po podání estrogenů.
Na druhé straně je u člověka nashromážděno několik dokladů, že i dlouhodobá stimulace hCG je stále účinná. U mužů chronická stimulace LH nebo hCG stimuluje proliferaci Leydigových buněk a obohacuje je o hladké endoplazmatické retikulum, mitochondrie a Golgiho komplex. Leydigovy buňky se zvětšují, ale jejich počet neroste. I na chroníckou stimulaci reagují zvýšenou sekrecí testosteronu a zvýšením aktivity dehydrogenázy 3b-hydroxysteroidů.
V inhibičním řízení steroidogeneze v Leydigových buňkách má důležitou úlohu i lokálně produkovaný estradiol, který může být mediátorem desenzibilizačních pochodů. Hladina estradiolu ve varleti reaguje velmi živě na stimulaci hCG, stoupá již po 30 minutách a maxima dosahuje po dvou hodinách. Na vysoké úrovni setrvává po dobu asi osmi hodin. Estrogeny blokují produkci testosteronu a antiestrogen tamoxifen naopak ruší pokles v maximální odpovědi produkce androgenů, vyvolaný dávkou hCG.
Enzymové aktivity nutné pro steroidogenezi jsou sice obsaženy převážně v Leydigových buňkách, ale některé z nich, zejména aromatáza zprostředkující tvorbu estrogenů, jsou i v Sertoliho buňkách. Ty se podílejí na tvorbě varletních estrogenů zejména u nedospělých samců. Buněčná distribuce steroidogenních enzymů se mění dynamicky během vývoje a hlavní změny se pozorují v pubertě, kdy také vzniká hematotestikulární bariéra a mění se enzymové vybavení jak Leydigových, tak Sertoliho buněk. Estrogeny působí jako intra- nebo intercelulární zpětnovazebný signál v negativní vazbě pro tvorbu androgenů. Že Leydigovy buňky signál mohou přijímat, je doloženo průkazem receptoru pro estrogeny, ale nikoliv pro androgeny v nich.
Stimulační účinek LH na Leydigovy buňky je spojen s působením i jiných hormonů, zejména adenohypofyzárních. V pokusech na hypofysektomovaných nebo dospívajících zvířatech byl zjišťován vliv FSH, který zvyšoval citlivost intersticiálních buněk na LH. Vysvětlení se hledalo v indukci receptoru pro LH. U člověka odpověď sekrece testosteronu na stimulaci hCG lépe korelovala s endogenní hladinou FSH než s hladinou LHB. U mužů, u nichž byl nalezen tumor produkující hCG a potlačená hladina FSH, se po podání FSH zvyšovala sekrece testosteronu. FSH působí snad také na aktivitu dehydrogenázy 17b-hydroxysteroidů ve varleti. Tím může být ovlivněn poměr testosteronu k androgenně méně aktivnímu androstendionu, který je nezralým varletem více produkován. Na tomto ději se podílejí i Sertoliho buňky, které na rozdíl od buněk Leydigových mají receptory pro FSH. FSH nemá vliv ani na počet receptoru pro LH v Leydigových buňkách, ani na jejich steroidogenezi, alespoň v dospělém varleti. Dřívější pozorování o stimulačním účinku FSH lze vysvětlit kontaminací preparátů FSH malým množstvím LH. Stimulační účinek FSH v pokuse vymizel, bylo-li současně podáváno antisérum proti LH.
Pro udržení normálního steroidogenního maxima je nezbytný také prolaktin. Působí však jen za přítomnosti LH. Leydigovy buňky a nadvarle, přídatné pohlavní žlázy a spermatozoa mají receptory pro prolaktin. Synergické působení prolaktinu a LH se vysvětluje tím, že prolaktin působí na receptory pro LH. Asi nezvyšuje jejich počet, ale zvyšuje jejich afinitu pro luteinizační hormon. Působení prolaktinu na metabolismus lipidů se projevuje mobilizací esteru cholesterolu a přímou stimulací některých enzymů steroidogeneze (dehydrogenézy 3b-hydroxysteroidů a dehydrogenázy 17b-hydroxysteroidů). Příliš vysoké hladiny prolaktinu se však projevují negativním vlivem na steroidogenezi. K takové situaci dochází u hyperprolaktinémie, ale hranice mezi stimulační a inhibiční hladinou prolaktinu není dosud stanovena a neznáme mechanismus, kterým prolaktin brzdí biosyntézu testosteronu.
V přímé regulaci testikulární funkce se uplatňuje řada látek produkovaných přímo varlaty. Patří k nim inhibitor vazby FSH na receptory, inhibitor vazby LH na receptory, gonadokininy a asi také inhibin. Gonadokininy jsou peptidy, které. vznikají v Sertoliho buňkách, a svým účinkem jsou blízké účinku gonadoliberinu na Leydigovy buňky, vybavené receptory pro GnRH. Imunochemicky se však od gonadoliberinu liší. K látkám, které zřejmě spolupůsobí při zajišťování intragonadálního řízení reprodukčních funkcí, patří testikulární chalony.
Podle některých autoru má na endokrinní funkci Leydigových buněk příznivý vliv růstový hormon, ať již přímým působením nebo prostřednictvím růstových faktorů. Zabraňuje asi ztrátě receptoru pro LH. Není jasné, zda jde o mechanismus shodný s efektem prolaktinu nebo o jiný vliv na LH-receptory.
Endokrinní funkce Leydigových buněk je bržděna působením ACTH, glukokortikoidy a stresem. Antiandrogeny působí snížení produkce testosteronu ve varleti (blokáda D4-5-izomerázy a dehydrogenázy 3beta-hydroxysteroidů) a působí i proti účinku androgenů v periférii. Serotonin a jeho metabolity mohou nepříznivě působit na hormonogenezi ve varleti.
Endokrinní sekrece Leydigových buněk je ovlivněna řadou nehormonálních faktorů, jako je malnutrice, stárnutí a vlivy, které působí na průtok krve varlaty. V tomto smyslu brzdí tvorbu testosteronu prostaglandiny F2a, PGE1 a PGE2, které snižují zásobení varlat krví především svou vazokonstrikční účinností. Na druhé straně mají Leydigovy buňky receptory pro prostaglandin PGE1 a prostaglandiny in vitro tvorbu testosteronu zvyšují.
Sekreční rychlost testosteronu u mužů se pohybuje vzhledem k značným individuálním rozdílům v širokém rozmezí 3-10 mg/den, tj. 10-35 mmol/l/den. Podobné široké rozmezí má i hladina plazmatického testosteronu u zdravých mužů. V dospělosti se pohybují hodnoty mezi 3-10 ng/ml, tj. 10-35 nmol/l, ale u téhož jedince mají za shodných okolností poměrně značnou stabilitu. Hladina testosteronu má věkovou závislost. Diurnální variace hladiny se vyznačují nejvyšší úrovní ráno před vzbuzením. Nepodařilo se jednoznačně potvrdit plnou závislost hodnot cirkulujícího testosteronu na vrcholcích hladin LH při jeho pulsovém výdeji. Zdá se, že ne všechny výlevy LH mají nutně za následek sloupnutí sekrece testosteronu. Zaznamenána byla také dlouhodobější periodicita hladin testosteronu u mužů s cyklem buď 20ti nebo 30ti denním.
Kolující testosteron pochází zčásti také z konverze jeho prehormonů v periférii. Tyto prekurzory periferně produkovaného testosteronu jsou převážně nadledvinového původu a zvyšují celkovou produkční rychlost proti sekreční rychlosti asi o 5 %.
Metabolizace testosteronu je rychlá. Hladina podaného testosteronu poklesne na poloviční hodnotu již za 11 minut. Poločas a metabolická c1earenční rychlost závisí na mnoha fyziologických i patologických faktorech, jako je hladina plazmatických transportních bílkovin pro androgeny, úroveň jaterních funkcí, stáří, hyper- nebo hypometabolický stav daný funkcí štítné žlázy, zaujímaná poloha (vleže nebo vstoje), medikace a pod.
Hladina kolujícího testosteronu nemusí tedy zcela správně informovat o stupni krytí potřeby hormonů v androgen-dependentních tkáních. Důležité je, že koncentrace testosteronu ve funkčním zdravém varleti je 10 až 100-krát vyšší než v periferní krvi. To je také důvodem, proč při běžném podávání testosteronu při hypogonadismu lze sice dosáhnout normalizace hladiny androgenů v periferní krvi, ale nikoliv v gonádách, a proto takto nelze zajistit dostatečnou hladinu hormonu pro spermatogonezi, i když se sekundární pohlavní znaky mohou zlepšit.
Testosteron má ve varleti nezastupitelnou hormonální funkci pro průběh spermatogeneze. Slouží však také jako prehormon pro jiné hormonálně účinné steroidy. Z testosteronu vzniká 5alfa-dihydrotestosteron. Z celkové denní produkce, vypočtené na 300-400 mg/den, tj. 1-1,4 mmol/den, ho vzniká z testosteronu přímo ve varleti jen malý podíl- asi 50-100 mg/den, tj. 0,17-0,35 mmol/den. Více než 75 % dihydrotestosteronu se tvoří v periférii, z toho jen zlomek přímo v cílových buňkách androgen-dependentních orgánů. Nejvíce se podílejí na 5alfa-redukci testosteronu játra. Další produkt redukčního metabolismu testosteronu a dihydrotestosteronu je 5alfa-androstan-3alfa,17beta-diol. Je to potenciálně účinný androgen ve zpětnovazebném přenosu informace a v působení na sekreci přídatných pohlavních žláz. Na jeho denní produkci okolo 200 mg/den, tj. 0,7 mmol/den, se podílí především periférie.
Androgeny jsou prehormony pro tvorbu estrogenů. Až 25 % kolujícího estradiolu pochází z testikulární konverze testosteronu. Část testikulámích estrogenů se tvoří v Sertoliho buňkách za stimulačního účinku FSH, část jich vzniká v Leydigových buňkách. Poměr mezi těmito varletnimi zdroji není stálý, mění se jednak během vývoje varlat, jednak zřejmě i v důsledku měnící se úrovně hypofyzární stimulace varlat. Podíl konverze androgenů na estrogeny v jednotlivých tkáních není přesně znám, ale předpokládá se, že největší část z denní produkce estradiolu (40-50 mg/den, tj. 0,14 až 0,28 mmol/den) vzniká v tukové tkáni. Muži nad 50 let mívají hladiny estradiolu poněkud vyšší než mladší muži. Vzestup hladiny estrogenů má za následek také pozvolné zvýšeni hladiny SHBG s věkem, takže vzestup hladiny volného estradiolu je pak jen nezřetelný a pohybuje se okolo 10 %.
Pro endokrinní řízení funkce semenotvorných kanálků mají rozhodující význam testosteron, řídící spermatogenezi, a FSH, který řídí funkci Sertoliho buněk Způsob vstupu hormonů k cílovým buňkám je zcela odlišný podle jejich schopnosti pronikat hematotestikulární bariérou.
Androgeny secernované Leydigovými buňkami vstupuji jednak do testikulárních krevních kapilár, jednak do testikulámí lymfy. Přenos androgenů z endokrinního kompartmentu varlete přes testikulární lymfu do semenotvorných kanálků je omezován bariérou představovanou syncitiem Sertoliho buněk. Semenotvorný epitel je rozdělen syncitiem sousedících Sertoliho buněk na dva hlavní prostory: bazální, který obsahuje spermatogonie a preleptotení spermatocyty, a adluminální prostor, v němž jsou spermatocyty a spermatidy. Mezi nimi je intermediální prostor. Bariérou procházejí androgeny, méně volně již např. progesteron a estrogeny, ale nikoliv řada jiných složek plazmy, např. krevní bílkoviny, cholesterol nebo kortikoidy.
Funkčně se hematotestikulámí bariéra projevuje již rozdílným složením extracelulámích tekutin na obou stranách. Tekutina rete testis a semenotvorných kanálků je bohatší na draselné ionty a chloridy a chudší na sodné ionty, bikarbonáty, fosfáty, Ca2+ a Mg2+ než testikulámí lymfa nebo krev. Intratubulárn tekutina obsahuje málo glukózy a bílkovin, ale poměrně hodně některých aminokyselin, inositol a peptidický inhibitor akrosin. Tekutina rete testis není totožná s tekutinou semenotvorných kanálků, která má ještě více draselných iontů, více testosteronu a proteinů než tekutina rete testis. Kanálky secernují tekutinu bohatou na bikarbonáty, jejíž složení se mění během pasáže do rete testis, nejvýrazněji, když prochází tubuli recti.
Aktivní transport proti koncentračnímu gradientu byl prokázán pro přestup draselných iontů hematotestikulámí bariérou, a to při vstupu do Sertoliho buněk, z nichž už další přesun do lumina se děje prostou difúzí. Aktivně je transportován karnitin do lumina hlavy nadvarlete. Facilitovanou difúzí je transportována do semenotvorných kanálků glukóza stejným způsobem do nich proniká i testosteron. Testosteron vstupuje do semenotvorných kanálků i do rete testis mnohem rychleji než dihydrotestosteron, ačkoliv podle své struktury a lipofilního chování by měl dihydrotestosteron do lumina vnikat rychleji.
Úkolem hematotestikulámí bariéry je uchovávat složení intertubulámí tekutiny a chránit haploidní zárodečné buňky proti imunologickému ataku. V bazálním prostoru probíhá mitóza, v adluminálním meióza a zrání spermatozoí. Organismus nerozeznává haploidní zárodečné buňky jako vlastní, a proto při porušení bariéry je možná imunizace proti vlastním spermatozoím. Tato skutečnost má klinické důsledky např. u některých vasektomovaných mužů, u nichž i po chirurgicky úspěšné reparaci je návrat k fertilitě problematický. Bariéra zajišťuje tok sekretu semenotvorných kanálků do nadvarlete. Je třeba uvážit, že úplná hematotestikulámí bariéra se objevuje teprve během pohlavního dospívání. To samo již poukazuje na to, že její hlavní funkcí je zajištění vhodného vnitřního prostředí pro spermatogenezi.
Testosteron je nezbytný k stimulaci některých stupňů spermatogeneze. Avšak tekutina semenotvorných kanálků a rete testis obsahuje i některé působky, jejichž úkolem je zabránit předčasnému nástupu určitých dějů. Na zrání se účastni peptid akrosin, který inhibuje akrosomálni peptidázy a tím i předčasné uplatnění penetračních schopností spermatozoí. Draselné ionty zabraňují předčasnému rozvoji motility spermatozoí.
I když funkce Sertoliho buněk je řízena různými hormonálními signály, nejvýraznější je vliv FSH. Průběh působení FSH na Sertoliho buňky je poměrně dobře probádán v jeho prvních stupních. Jejich sled je podobný jako při působení jiných proteohormonů na membránové receptory. Interakce receptorů Sertoliho buněk pro FSH s folikuly stimulujícím hormonem má poměrně rychlou kinetiku. Navázání FSH na receptory zasáhne do redistribuce Ca2+ iontů, aktivuje adenylátcyklázu a inhibuje fosfodiesterázu, čímž zvýší syntézu cAMP. Rychlý vzestup intracelulární koncentrace cAMP vede k aktivaci proteinkináz a v konečném výsledku dějů v buňce ke zvýšení biosyntézy proteinů. FSH stimuluje proteosyntézu obecně, specifická stimulace byla prokázána pro inhibitor proteinkinázy, který je faktorem intracelulární regulace v krátké smyčce.
FSH stimuluje v Sertoliho buňkách tvorbu ABP, ale řízení procesu se zúčastní i testosteron. FSH v Sertoliho buňkách indukuje tvorbu inhibinu, biosyntézu estrogenů a aktivátoru plazminogenu, zvyšuje v nich syntézu DNK a počet mitóz. Děj je důležitý pro vyvíjející se varle a proliferace Sertoliho buněk v raném vývojovém stadiu je závislá na FSH.
FSH výrazně řídí v dospělé Sertoliho buňce tři děje nezbytné pro úplnou spermatogenezi: a) sekreci ABP, b) intercelulární komunikaci zajišťovanou funkčními komplexy Sertoliho buněk a přenosem informaci v různých stadiích cyklu zárodečného epitelu, c) uvolňování spermatozoí do tubulárního lumina. Ve všech těchto procesech mají důležitou úlohu mikrotubulární struktury a mikrofilamenta. Oboje jsou zřejmě zdrojem vypuzovacích sil při exocytóze. Mikrofilamenta navíc jsou určujícím elementem pro buněčný tvar Sertoliho buněk. V regulačním mechanismu uvolňování zárodečných buněk, zahajovaném FSH, se účastní kalciové ionty a polyfunkční protein vážící kalcium - kalmodulin, cyklické nukleotidy a pochody uvolňující energii hydrolýzou ATP pomoci adenosintrifosfatázy pro asociaci myozínu.
Zárodečný epitel semenotvorných kanálků u savců je složen z několika typů zárodečných buněk v různých vývojových stadiích: ze spermatogonií, primárních a sekundárních spermatocytů a spermatid. Zárodečné buňky vyzrávají v různých úsecích kanálků ve vlnách v morfologicky jedinečném prostředí, realizovaném těsnými spojeními Sertoliho buněk a funkčně představující hematotestikulární bariéru. Vhodné prostředí potřebné pro vyzrávání zárodečných buněk je udržováno sekreci Sertoliho buněk, které mimo jiné produkují androgeny vázající protein, ABP.
Spermatogeneze je zahajována periodickým dělením nediferencovaných kmenových spermatogonií. Vzniklá populace proliferujícich spermatogonií se dělí a vyzrává v definovaných časových úsecích, typických pro daný živočišný druh. Doba vývoje proliferujícich spermatogonií na spermatozoa je konstantní a nemění se takovými zásahy, jako je podávání hypofýzových nebo gonádových hormonů, hypofysektomií, změnou fotoperiody nebo ozářením. Dojde-li k závažnému zhoršení podmínek pro spermatogenezi, spíše část populace zrajících buněk degeneruje, ale vývojový cyklus se neprodlužuje.
Nepostradatelnost hypofýzy pro řízení testikulární endokrinní i germinativní funkce prokázaly již pokusy, které provedl P. E. Smith v r. 1927, demonstrující rychlý zánik spermatogeneze u hypofysektomovaných zvířat. Koncepci hypofyzárního řízení upřesnil v r. 1936 Greep v tom smyslu, že Leydigovy buňky jsou stimulovány LH, zatímco FSH stimuluje semenotvorné kanálky. Většina poznatků byla získána na experimentálních zvířatech, převážně na hlodavcích. U člověka je podle pracovní hypotézy Steinbergerovy (1977) testosteron nezbytný pro iniciaci dělení a diferenciaci spermatogonií a pro ukončení meiotického dělení, zatímco FSH zajišťuje podmínky pro dozrávání spermatid. Podle dalších pozorování však působení FSH nemusí být přímé, ale spíše jen potencuje a usnadňuje působení androgenů. Testosteron může udržet spermatogenezi i bez přítomnosti gonadotropinů a je-li substitucí dosažená koncentrace natolik vysoká, že pokryje i velmi vysoké nároky varlete na androgeny, je po hypofysektomii obnova spermatogeneze téměř úplná. Potřeba androgenů v zárodečném epitelu je ovšem několikanásobně (podle některých ukazatelů až stonásobně) větší než potřeba ostatních androgen-dependentních periferních tkání. U člověka by ji teoreticky krylo až podávání 300-600 mg testosteronu za den. Testosteron je sice hlavním, ne-li jediným nepostradatelným hormonem pro spermatogenezi, ale LH zajišťuje jeho dostatečnou endogenní produkci a FSH upravuje podmínky pro jeho působení, uplatnění dostatečného androgenního gradientu v zárodečném epitelu a vyrovnání fluktuaci produkce androgenů v Leydigových buňkách. V tomto smyslu působí FSH na Sertoliho buňky zejména tak, že produkují androgeny vázající protein, ABP, a snad i další důležité faktory. FSH je důležitý pro nástup spermatogeneze u nedospělých samců nebo pro oživení spermatogeneze po hypofysektomii. Není nezbytný pro jednou již rozběhlou spermatogenezi dospělých jedinců.
FSH se váže na membrány Sertoliho buněk a velmi pravděpodobně i na membrány spermatogonií. Před dosažením pohlavní zralosti vazba FSH vyvolává kaskádu dějů zprostředkovanou G-proteinem: aktivaci adenylátcyklázy, tvorbu cAMP, aktivaci proteinkinázy závislé na cAMP, zvýšení syntézy RNA, bílkovin a DNA. Výsledkem je zvýšení syntézy jednak strukturních proteinů, jednak některých proteinů secernovaných do extracelulární tekutiny, obklopující zárodečný epitel. Důležitý se zdá zvláště ABP, zabezpečující dostatečně účinnou hladinu androgenů v kanálcích a jejích transport do lumina nadvarlete.
U nedospělých samců zvyšuje FSH počet Sertoliho buněk (což vede také ke kompenzační testikulární hypertrofii po hemikastraci) a způsobuje v nich maturační změny i jejich vzájemnou interakci při agregaci do kolonií tvořících morfologický podklad hematotestikulární bariéry. Průběh změn tvaru Sertoliho buněk je zprostředkován kalmodulinem, regulačním proteinem závislým na kalciu. FSH stimuluje sekreci aktivátoru plasminogenu v Sertoliho buňkách: jeho úloha pro spermatogenezi je však dosud nejasná. Prostřednictvím Sertoliho buněk působí FSH na spermatogenezi jednak u nedospělých jedinců, jednak u samců po hypofysektomii. Podání FSH nedospělým myším zvyšuje počet spermatogonií tím, že omezí jejich degeneraci. Spolu s androgeny působí FSH synergicky na zmnožení primárních spermatocytů a tvorbu spermatid u nedospělých krys i u dospělých hlodavců po hypofyzektomii. Podobné závěry byly učiněny při studiu spermatogeneze nedospělých zvířat a hypofyzektomaovaných samců v pokusech s imunizací proti FSH.
Tyto děje, ověřené u nedospělého varlete, neprobíhají však v dospělém varleti, které je téměř necitlivé na působení FSH. Ve zralém varleti je natolik aktivní systém fosfodiesteráz, štěpících cAMP, že neumožní dostatečnou koncentraci cAMP a rozvinutí sledu výše popsaných dějů. Hemikastrace opět aktivitu fosfodiesteráz sníží, takže FSH může zase stimulovat internukleární děje. Citlivost dospělých varlat na FSH snižují také jiné další faktory, např. přítomnost inhibitoru vázajícího FSH, přítomnost inhibitoru proteinkinázy a vyšší degradační inaktivace FSH.
U člověka je k dispozici mnohem méně poznatků o úloze FSH na spermatogenezi než u experimentálních zvířat. Dostatečně čistý preparát lidského FSH bez doprovázejícího LH není běžně dostupný pro klinické studie. Bylo zjištěno, že proliferace nedospělých Sertoliho buněk, spermatogonií a spermatocytů u chlapců před pubertou je stimulována hMG obsahujícím FSH i LH. Podobný účinek měl i hCG, při podání hCG i hMG současně se tvořily i časné formy spermatid. Léčba eunuchoidních mužů podáváním LH současně s FSH vede někdy k obnovení spermatogeneze, ale jen zřídkakdy je dosaženo plodnosti. Izolované chybění produkce FSH, které by mohlo být zajímavým modelem ke studiu účinku FSH na spermatogenezi, je velice vzácné. Vzácné příklady mutací receptoru pro FSH však dokládají, že i při porušeném mechanismu působení FSH může probíhat spermatogeneze (1), i když ne zcela bezchybně.
Úhrnem lze konstatovat, že dosud získané poznatky potvrzují, že jak LH a testosteron, tak FSH jsou nezbytné pro kvalitativně i kvantitativně normální rozvoj spermatogeneze v pubertě a že klinicky synergické působení LH, testosteronu a FSH jsou potřebné pro zachování nebo pro obnovení gametogenese po jejím přechodném přerušení.
Pro řízení normální testikulární funkce jsou nezbytné některé lokální faktory s parakrinním, autokrinním a intrakrinním působením. Je jich velká řada. Definici lokálního faktoru s fyziologickým významem splňují ty produkty, které vznikají přímo v testes a působí přímo v nich za podmínek in vivo. Nejvýznamněji se v tomto smyslu uplatňuje testosteron a růstové faktory: inzulínu-podobný IGF, růst transformující TGF alfa- a beta-, epidermální EGF, kmenových buněk SCF, nervového růstu NGF, interleukiny a inhibin s aktivinem.
Regulačně se dějů spermatogeneze účastni inhibin, který je zapojen do řízení zpětné vazby osy hypothalamus-hypofýza-testes, kde především inhibuje sekreci FSH. Opačně působí aktivin. Lokálně v zárodečném epitelu inhibin působí inhibičně na syntézu DNK, a to ve spermatogoniích a preleptotenních spermatocytech, aktivin zvyšuje počet spermatogonií.
Na fertilizační schopnost spermatozoí nepůsobí androgeny pouze v semenotvorných kanálcích, ale i během jejich asi čtrnáctidenního zrání v nadvarleti. Hormonální účinek je nutný k získání jejich pohyblivosti a ke zrání metabolických systémů produkujících energii, ke zrání akrosomů a ke kondenzaci chromatinu spermatozoí. Také tvorba různých specifických látek, zejména karnitinu (a snad glycerolfosfátcholinu) je pod vlivem androgenů. Udržení metabolismu, životnosti a fertilizační schopnosti spermatozoí v nadvarleti a v přídatných pohlavních žlázách vyžaduje hormonální řízení důležitých pochodů.
Již před padesáti lety bylo zjištěno, že tyroxin zvyšuje respiraci a prodlužuje aktivní životnost spermatozoí in vitro. Řada dalších hormonů, např. androgeny, estrogeny, prostaglandiny, inzulín a katecholaminy, jsou přítomny v mužské spermatické tekutině i v jiných sekretech mužského i ženského reprodukčního ústrojí v koncentraci vyšší než v krevní plazmě.
Steroidní hormony se prokazatelně váží na spermatozoa, ale, jak se zdá, vazba je omezena pouze na buněčný povrch. Zato jsou tyto hormony v ejakulátu poměrně živě metabolizovány. Testosteron spolu se svými metabolity, pokud jsou ještě androgenně účinné, a progestiny zpravidla snižují spotřebu kyslíku spermatozoí a zvyšují využití cukerných hexosových substrátů, zejména fruktózy. Na anaerobní odbourávání hexos však mají steroidní hormony malý vliv. Do metabolických dějů zasahují i estrogeny. Účinky jsou však silně druhově, substrátově a buněčně závislé. Účinek se významně mění i podle stupně zralosti spermatozoí. Inzulín zvyšuje utilizaci glukózy i fruktózy a zvyšuje fruktolýzu; stimuluje pravděpodobně pentozový cyklus a cyklus kyseliny citronové. Více než vliv vlastních hormonů je prozkoumán vliv druhých poslů, zejména cAMP. U zralých spermatozoí je na nich závislá zvláště motilita a metabolismus. Zatím však nevíme přesně, kterým hormonem se spouští biosyntéza cyklických nukleotidů, pravděpodobněji než steroidy to bude některý z proteohormonů nebo katecholaminy. Také prostaglandiny, zejména prostaglandin E, působí na zrání spermatozoí. Ty vedle spíše inhibičního zásahu do testikulární steroidogeneze a spermatogeneze působí i na zpomalení zrání spermatozoí a jejich motility v nadvarleti a zřejmě i v dalších úsecích vývodných cest. V chámovodu je produkce prostaglandinů stímulována androgeny. Obecně příznivý vliv prostaglandinů na mužskou fertilitu je asi nepřímý a uplatní se až při interakci s ženským pohlavním ústrojím. Především prostaglandin E zde působí na hladké svalstvo a podporuje tak migraci spermatozoí z pochvy do dělohy.
V sekretech mužského i ženského reprodukčního ústrojí jsou přítomny i složky kallikreinkininového systému, který rovněž zasahuje do rozmnožovacích funkcí. Spolu s jinými faktory řídí a stimuluje pohyblivost spermatozoí a snad působí i přímo na spermatogenní funkci varlat. Z tohoto důvodu byl kallikrein navržen jako prostředek v hormonální terapii mužské neplodnosti.
Kininy jsou polypeptidové tkáňové hormony uvolňované enzymově z prekurzorových polypeptidů v krevní plazmě: nonapeptid bradykinin, dekapeptid kallidin, methionylkallidin. Zvyšují cévní permeabilitu, snižují krevní tlak, mají algický účinek a stimulují hladké svalstvo. Mají blízký vztah ke koagulačnímu, fibrinolytickému a komplementovému systému, k prostaglandinům a angiotensin-reninovém systému.
Kininy jsou uvolňovány z kininogenů účinkem kininogenáz neboli kallikreinů. Kallikreiny jsou tedy proteolytické enzymy, přítomné v plazmě nebo ve tkáních, uvolňující z neaktivních - kininogenů vysoce aktivní kininy. Ty jsou sice účinné v nepatrných, nanogramových koncentracích, mají však jen velmi krátkodobý účinek v důsledku rychlé degradace kininázami.
Většinou se nerozlišuje mezi spermatogenní nedostatečností, která není endokrinně podmíněna, a poruchami zřetelně endokrinními; Jako jsou hypotalamo-hypofyzární onemocnění nebo primární postižení Leydigových buněk. V endokrinologických učebnicích o klinických poruchách testikulární funkce se uvádějí zejména endokrinně podmíněné mužské hypogonadismy. Jejich systematika není dosud ustálena, zpravidla se pro jejich dělení používá jako kritéria sekrece gonadotropinů, takže někteří autoři dělí hypogonadismy na hypogonadotropní, hypergonadotropní a na stavy s normální hladinou gonadotropinů. Na základě tohoto kritéria byly vypracovány i některé diferenciálně diagnostické systémy. Možné je také přidržet se dělení podle místa primární poruchy, pokud alespoň je patogeneze onemocnění zařaditelná do příslušné skupiny. V podstatě se kryjí hypotalamohypofyzární poruchy s hypogonadotropním hypogonadismem a primární testikulární poruchy s hypergonadotropním typem v pojetí některých jiných autorů.
Do samostatných skupin je možno zařadit poruchy v biosyntéze steroidních hormonů s postižením androgenů v důsledku enzymové nedostatečnosti, poruchy v citlivosti cílových buněk na androgeny, vývojové poruchy mužského genitálu, poruchy nástupu a průběhu pubertu, koitální poruchy a sekundární hypogonadismy při systémových onemocněních. Někdy lze ovšem obtížně rozhodnout, do které skupiny ta či ona porucha patří, zejména, neznáme-li přesněji patogenezi onemocnění. Poruch tohoto typu je ještě v andrologické endokrinologii poměrně mnoho.
Do andrologické endokrinologie patří i některé vzácné až raritní syndromy a některé nosologické jednotky, které jsou na pomezí zájmu androloga a gynekologa. Vhodné je zařadit sem i zmínky o poruchách vývodného systému, poruchách fertility a problémech urologické andrologie, pokud u nich je zjištěna výraznější spoluúčast endokrinního systému. Složení andrologických pacientů podle diagnóz je velice různorodé a mění se podle zaměření pracoviště, na kterém jsou vyšetřováni. Podle tradic různých zemí je andrologická endokrinologie vázána na praxi urologickou, dermatologickou nebo sexuologickou. Pro podrobnější informaci o andrologických poruchách, včetně endokrinních, lze doporučit novější monografie, které pojednávají o varlatech, o vývoji genitálního systému a o somatosexuálních odchylkách a malformacích (Nieschalg a Behre, 1997, Lisá 2001).
Beck-Peccoz P., Romoli R., Persani L.: Mutations of LH and FSH receptors. J. Endocr. Invest,. 23, 2000:566-572.
Lisá L.: Poruchy sexuální diferenciace. Maxdorf, Praha 2001, str.
Morley J.E., van den Berg L.: Endocrinology of Aging., Human Press, Totowa NJ 2000, str.270.
Nieschlag E., Behre H.M.: Andrology. Male Reproductive Health and Dysfunctions. Springer, Berlin 1997.438 str.
Stárka L., Raboch J., Jirásek J.E.: Nárys andrologické endokrinologie.Avicenum, Praha 1984,212 str.
—————
