Androgenní nedostatečnost u žen

09.02.2010 19:41

 L. Stárka Endokrinologický ústav, Praha


   O hyperandrogenémii u žen má současná endokrinologie, sexuologie a gynekologie bohaté znalosti, ale opačná situace zůstává poměrně málo známým tématem. Relativní androgenní nedostatečnost u žen se stala proto předmětem zajímavého symposia v Princetonu, NJ, v červenci 2001 (1-4,7-9,13-15,17,18). 
   Zdroj androgenů u žen 
   Přibližně dvě třetiny androgenů u žen v reprodukčním věku pocházejí z adrenální sekrece, zbývající třetina je ovariálního původu (4). Hlavní adrenální C19-steroid dehydroepiandrosteron (DHEA) resp. jeho sulfát (DHEAS) jsou sice slabými androgeny, ale zato jejich sekrece je řádově vyšší než sekrece ostatních androgenů (Tab. 1). Přitom v periferii dochází k určité přeměně androgenů z těchto zdrojů na hormony androgenně nejaktivnější testosteron a dihydrotestosteron.

   Tabulka 1 
   Relativní srovnání účinnosti a přibližných koncentrací v plazmě a celkového "androgenního potenciálu" hlavních C19-steroidů u žen v reprodukčním věku.

   androgen   relativní
 účinnost 
přibližná 
plazmatická
koncentrace 
nmol/l
"androgenní 
potenciál"
dihydrotestosteron 5 0,1 0,5
testosteron 1 1,5 1,5
androstendion 0,1 3 0,3
dehydroepiandrosteron 0,01 15 0,15
dehydroepiandrosteronsulfát 0,001 6000 6,0

   Kvantitativně nejdůležitějším slabým androgenem je tedy sulfát dehydroepiandrosteronu, (DHEAS) který je výhradně nadledvinového původu (10,17). Vnitřní zóny kůry nadledvin jej u žen v reprodukčním věku produkují 3,5 - 20 mg za den. Jeho hladina v plazmě je výrazně závislá na věku jak ukazuje obr. 1. Koncentrace DHEAS se během menstruačního cyklu příliš nemění a její pokles je sice věkově závislý, ale není zlomově ovlivněna přechodem nebo menopauzou. Nízké hladiny se zjišťují u všech typů adrenální insuficience, u hypopituitarismu, u osob léčených kortikoidy, u chronicky nemocných a u žen na hormonální náhradní terapii. DHEAS a DHEA mohou být v gonádách nebo intracelulárně v periferii konvertovány na silnější androgeny, androstendion nebo testosteron, a dále pak na estrogeny. 

   

    Dehydroepiandrosteron (DHEA) je z 50 % původu nadledvinového a asi 20 % jej produkuje theka ovarií. Zbytek pochází z konverze DHEAS v periferii. Celkem jej vzniká za den asi 6 - 8 mg/den, koncentrace v plazmě u žen se pohybuje v rozmezí 3 -35 nmol/l a s věkem významně klesá. 

   
Převládajícím názorem o mechanismu působení dehydroepiandrosteronu (DHEA) je dnes představa, že v periferii působí DHEA hlavně jako prekurzor silnějších androgenů - testosteronu, androstendionu, dihydrotestosteronu a androstendiolu - nebo estrogenů, případně dalších metabolitů, např. hydroxyderivátů DHEA. Při tom je poněkud rozdílný metabolismus DHEA u žen a u mužů v poměru androgenů a estrogenů a nadto je jeho konverze značně tkáňově specifická, takže jeho lokální účinky jsou pak pestré. Přímým účinkem se vyznačuje DHEA i DHEA-sulfát v mozkové tkáni, kde jsou oba tyto steroidy typickými neurosteroidy. Před krátkou dobou byl také zjištěn membránový receptor pro DHEA v endotelu , který prostřednictvím G-proteinu stimuluje syntázu oxidu dusnatého - se všemi důsledky vyšší produkce NO (12). V tomto smyslu se jeho účinek poněkud podobá účinku sildenafilu. 
   Dnes je sice bezpečně prokázáno, že nižší hladiny DHEA a DHEA sulfátu ve starší populaci jsou asociovány u obou pohlaví s věkem, konsumpcí alkoholu, různými medikacemi a sníženou tyroidální funkcí, u mužů s nízkou hladinou albuminu a u žen s nízkým systolickým krevním tlakem. Nižší hladiny těchto steroidů ve srovnání se zdravými byly asociovány u mužů s atriální fibrilací, chronickou plicní obstrukcí, demencí, parkinsonismem, karcinomy, diabetem. hypotyreózou a u žen s okluzivním arteriálním onemocněním, chronickou plicní obstrukcí nebo osteoporózou. Zdá se však, že nízké hladiny DHEA jsou spíše nespecifickým indikátorem stárnutí než specifickým indikátorem rizika některého onemocnění.

Čím se hypoandrogenémie vyznačuje? 
   Při sníženém zásobení androgeny bylo referováno o sníženém libidu, zhoršení sexuálního života (2,8,16,18) a celkové kvality života, vyskytovala se výrazná únava, zhoršoval se kostní metabolismus. Androgenní nedostatečnost vede také k prořídnutí pubického ochlupení, poklesu netukové tělesné hmoty a ke snížení hydratace kůže.


 Příznaky androgenní nedostatečnosti u žen
 symptomy 
     snížení libida, snížení sexuální vzrušivosti a fantazií 
     přetrvávající nevysvětlitelná únava 
     snížení pocitu pohody (well-being)

 známky 
     prořídnutí až ztráta sekundárního sexuálního ochlupení 
     redukce netukové tělesné tkáně 
     osteopenie nebo osteoporóza

 jiné okolnosti 
     příznaky přetrvávají i dostatečné estrogenizaci 
     nástup po situaci známé, že snižuje androgenní produkci
     (např.ovarektomie) 
     byly vyloučeny jiné příčiny obtíží

   Tyto obtíže se zlepšovaly při suplementaci androgeny. Na druhé straně jsou však k dispozici některé doklady, že zejména vyšší dávky androgenů u žen mohou být faktorem zvýšeného kardiovaskulárního rizika a že na rozdíl od mužů nepůsobí příznivě na tělesné složení a poměr tukové a netukové tkáně (11).

   Jistě závažnou pro kvalitu života je u žen závislost sexuálních funkcí na androgenech (2,6,8,16,17,18). Že taková závislost existuje, dosvědčuje zhoršení prožitků sexuálního života při podávání antiandrogenů a naopak zlepšení sexuální vzrušivosti, touhy, fantazií, frekvence sexuální aktivity, schopnosti dosáhnou orgasmu a sexuálního uspokojení po podávání androgenů hypoandrogenním ženám. Androgeny, zejména pak dehydroepiandrosteron, pozitivně ovlivňují produkci oxidu dusnatého (12) a tím i relaxaci vaginálního hladkého svalstva a zřejmě zvyšují poševní lubrikaci (18). Androgeny také zřetelně zlepšují náladu a psychologický pocit pohody (8).

   Jak léčit hypoandrogenémii u žen? 
   
Protože řada peri- a postmenopauzálních obtíží je dána deficitem androgenů, protože androgeny jsou rozhodujícími hormony ženské sexuality a protože postmenopauzální ztráta kostní denzity (více u štíhlých než obézních žen) je dána nejen výpadkem sekrece estrogenů, ale i androgenů (13), je na místě substituční léčba androgeny jako součást terapie hypoandrogenémie u postmenopauzálních žen nebo u žen zbavených hlavních zdrojů androgenů (ovaria, nadledviny). 
   Na rozdíl od mužů, kde s výjimkou několika málo kontraindikací můžeme suplementaci zahájit testosteronovými přípravky, je podávání testosteronu u žen vždy spojeno s určitým rizikem rozvoje maskulinizačních příznaků. Citlivá jsou zejména kožní adnexa a akné, hirsutismus a seborhoe u žen léčených testosteronovými přípravky nejsou vzácností. Je tedy vhodný jen preparát se slabší androgenní účinností. Vedle testosteronu v dávkách cca 150 µg/den, nejlépe transdermálně v gelové, krémové nebo náplasťové formě, se zde nabízí především dehydroepiandrosteron v dávce 50 mg per os nebo transdermálně jako přirozený hormon, který dnes byl již odzkoušen na dostatečně velkých kontrolovaných souborech. Jeho použití u nás však naráží na zábrany při registračním řízení, takže budeme muset asi ještě dlouho čekat, abychom dehydroepiandrosteron přičlenili do endokrinologického léčebného arsenálu nejen jako juvenilizující přípravek a osvědčený lék např. pro terapii poruch imunity, k substituční léčbě adrenální insuficience nebo ke zlepšení stavu stárnoucí kůže, ale také jako doplněk estrogenní terapie u těch žen, které trpí nedostatkem sexuálních hormonů a mají některé z výše uvedených příznaků. 

   Doporučená denní dávka DHEA je 25 - 50 mg, nižší dávky údajně nemají znatelnější účinek proti placebu, dávky vyšší jsou nefyziologické a mohou vyvolávat některé mírné nežádoucí účinky, které jsou reverzibilní a většinou se přičítají účinkům androgenů, na které je DHEA konvertován. 
   Obecně uznávanou indikací je podávání DHEA u všech stavů s patofyziologicky definovanou nedostatečností dehydroepiandrosteronu, tedy zejména u adrenální nedostatečnosti, primární nebo sekundární, a zvláště pak u žen. Navrhováno a teoreticky zdůvodňováno bylo i jeho podávání u dlouhodobé farmakologické terapie kortikoidy, ale větší kontrolovaná studie jeho výsledných účinků dosud chybí. Podporou přístupu k léčbě imunitních onemocnění pomocí DHEA je však jeho nesporně příznivý účinek v léčbě chronických pacientů s lupus erythematosus nebo v poslední době uváděné terapeutické použití u Crohnovy nemocí a ulcerativní kolitidy. Léčba pomocí DHEA se zdá slibná také u pacientek s poruchami pocitu pohody, nálady a sexuality a také v léčbě endogenní deprese a dysthymie středního věku. Sporné jsou i výsledky podávání starším osobám pokud se u nich hladina endogenního DHEA resp. DHEA sulfátu nesnížila pod meze věkově odůvodněného poklesu. I když některé studie se stárnoucími muži a ženami zjistily příznivé účinky na tělesné složení, na mírné zvýšení kostní denzity a na zlepšení hydratace kůže, dosud získané důkazy nejsou dostatečným důvodem k obecnějšímu rozšíření suplementace dehydroepiandrosteronem v normálně probíhajícím vyšším věku.

Jaká jsou rizika léčby androgeny? 
   Při použití silnějších androgenů typu testosteronu nebo dihydrotestosteronu ve vyšších dávkách, které vedou pak k suprafyziologickým koncentracím kolujících hormonů, je pravděpodobná větší nebo menší maskulinizace (akné, hirsutismus, seborhoe). Kromě projevů relativní hyperandrogenémie se poněkud může zvýšit riziko kardiovaskulárních onemocnění, může být nepříjemně vnímána zvýšená sexuální apetence a je třeba kontrolovat, zda nedošlo ke zvýšení hematokritu a retence vody. Tato rizika prakticky odpadají při terapii slabými androgeny typu dehydroepiandrosteronu nebo minimálními dávkami testosteronu. I tak je však třeba kontrolovat před začátkem léčby a 1 - 2 měsíce po jejím zahájení lipidogram, hematokrit a jaterní enzymy a zhodnocovat pravidelně zda se neobjevují kožní známky nadbytečné androgenizace.

   Závěr
  
 U žen s androgenní nedostatečností má substituce androgeny příznivý vliv na libido a sexuální uspokojení, na kvalitu života, tělesné složení a na mineralizaci kostí. Pozornost, kterou lékaři věnují náhradní terapii estrogeny, by měla být věnována nově i rozvíjející se substituci androgeny. 
   
Studie byla součástí výzkumného záměru MZ č. 000000023761.

   Obrázky:
   

Obr.1 - průběh hladiny dehydroepiandrosteronsulfátu (DHEAS) u žen v závislosti na věku
   

Obr.2 - relativní koncentrace androgenů a SHBG
   

Obr.3 - kontraceptiva a HRT

   Literatura:
 
  1. Bachmann GA. The hypoandrogenic woman: pathophysiologic overview. Fertil. Steril. 77, Supp1.4, 2002: S72-S76. 
  2. Bancroft J. Sexual effects of androgens in women: some theoretical considerations. Fertil. Steril. 77, Supp1.4, 2002: S55-S59. 
  3. Braunstein GD. Androgen insufficiency in women: summary of critica1 issues. Fertil. Steril. 77, Supp1.4, 2002: S94-S99. 
  4. Burger HG. Androgen production in women. Fertil. Steril. 77, Supp1.4, 2002: S3-S5 
  5. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85,2000: 2832-2838. 
  6. Casson PRE, Carson SA. Androgen replacement therapy in women: myths and realities. Jnt. J. Fertil. 41, 1996: 412-422. 
  7. Davis SROV. When to suspect androgen deficiency other than at menopause. Fertil. Steril. 77, Suppl.4, 2002: S68-S71. 
  8. Dennerstein L, Randolph J, Taffe J, Dudley E, Burger H. Hormones, mood, sexuality, and the menopausal transition. Fertil. Steril. 77, Suppl.4, 2002: S42-S48.
  9. Guay A T. Screening for androgen deficiency in women: methodological and interpretive issues. Fertil. Steril. 77, Suppl.4, 2002: S83-S88. 
  10. Hampl R, Stárka L. Dehydroepiandrosteron - "hormon mládí" ? V: Stárka L. a kol.: Aktuální endokrinologie. Maxdorf, Praha 1999, s. 162-172. 
  11. Lasco A, Friscina N, Moralito N, Gaudio A, Morini E, Trifiletti A, Basile G, Nicita-Mauro V, Cucinotta D. Metabolic effects of dehydroepiandrosterone replacement therapy in postmenopausal women. Europ. I. Endocrinol. 145,2001: 457-461. 
  12. Liu D, Dillon IS. Dehydroepiandrosterone activates endothelial cell nitric-oxide synthase by a specific plasma membrane receptor coupled to GaiZ,3. I. Biol. Chem. 277, 2002: 21379-21388. 
  13. Notelovitz M: Androgen effects on hone and muscle. Fertil. Steril. 77, Suppl.4, 2002: S34 S41. 
  14. Sarrel PM. Androgen deficiency: menopause and estrogen-related factors. Fertil. Steril. 77, Suppl.4, 2002: S63-S67. 
  15. Sherwin BB. Randomized clinical trials of combined estrogen-androgen preparations: effects on sexual functioning. Fertil. Steril. 77, Suppl.4, 2002: S49-S54. 
  16. Sherwin BB., Gelfand MM. The role of androgens in the maintanance of sexual functioning in oophorectomised women. Psychosom. Med. 49,1987: 397-409. 
  17. Spark RF: Dehydroepiandrosterone: a springboard hormone for female sexuality. Fertil. Steril. 77, Suppl.4, 2002: SI9-S25. 
  18. Traish AM, Kim N, Min K, Munarriz R, Goldstein I: Role of androgens in female genital sexual arousal: receptor expression, structure, and function. Fertil. Steril. 77, Suppl.4, 2002: S 11S18.

Prof MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. 
Endokrinologický ústav, Praha

 

—————

Zpět