Terapie sexuálních dysfunkcí u muže - vývoj a současnost (2)
09.02.2010 20:21Princip účinku inhibitorů 5. izoenzymu fosfodiesterázy:
Nyní jsou ve světě dostupné tři inhibitory PDE-5: Sildenafil je v ČR k dispozici od r. 1999, tadalafil od dubna 2003, vardenafil od září 2003. Účinnost PDE-5 inhibitorů: - u vardenafilu je účinnost hodnocena jako procento pacientů, kteří dosáhli úspěchu při penetraci (zavedení penisu do pochvy): u psychogenně podmíněné ED 77 - 87 %, u organicky podmíněné ED 64 - 75 %. Zdroj: SPC Levitra 5 mg, 10 mg, 20 mg. Dalším parametrem, který je dostupný u tadalafilu a vardenafilu, ale nikoli u sildenafilu, je procento úspěšně dokončených pokusů o pohlavní styk: tadalafil 75 %, vardenafil 65 %. Je evidentní, že výsledky hodnocení závisí na použitých kriteriích. Ta nejsou u všech léků stejná, proto se hůře srovnávají. Z údajů v SPC jednotlivých léků vyplývá, že z klinického hlediska bude pravděpodobně účinnost všech tří výše uvedených inhibitorů PDE-5 podobná. Výše uvedená statisticky signifikantní data nemusí platit u konkrétního pacienta. Data zachycují většinové jevy, které lze zachytit v podobě Gaussovy křivky. Pacient může být zcela "vpravo" či "vlevo" na této křivce a jeho odpověď na léčbu nemusí odpovídat většinové reakci. Z analýz etiopatogenetického nálezu pacientů s ED vyplývá, že s výraznějším organickým nálezem klesá účinnost preparátu. Týká se to postižení vaskulogenního, kavernózogenního i hormonálního. Dle Gresserové a Gleitera (2002) může častá a dlouhodobá expozice kavernózní svaloviny PDE-5 inhibitorům v důsledku prolongované inhibice PDE-5 vést ke zvýšenému odbourávání cGMP zvýšením aktivity a exprese PDE-5. To by mohlo vést k redukci produkce cGMP snížením aktivity guanylátcyklázy. Tento mechanizmus by pak vedl k redukci hladiny cGMP v podobě "kontraregulace", na principu srovnatelném s hypotalamo- hypofyzárně - gonadální zpětnou vazbou při produkci testosteronu. Pak by opakované časté užívání PDE-5 inhibitorů vedlo k prolongovanému snížení vlastní produkce cGMP a mělo by z hlediska terapie kontraproduktivní význam. Autoři práce však udávají, že není k dispozici dostatek údajů z dlouhodobých studií, a proto není možné soudit, zda tyto farmakodynamické "habituace" v důsledku chronického zvýšení hladiny cGMP jsou klinicky relevantní. Gresserová (internistka) a Gleiter (klinický farmakolog) publikovali zajímavý souhrn literatury v European Journal of Medical Research v říjnu 2002. Jsou v něm patrná zajímavá "contradictiones in adjecto", která byla potvrzena na 6. kongresu Evropské společnosti pro sexuální medicínu (ESSM) v říjnu 2003. Porovnání účinků inhibitorů PDE-5. Postupný příchod tří inhibitorů PDE-5 vyžaduje srovnání z hlediska účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti. Pacienti jsou stále více zásovováni mediálními marketingovými informacemi a aktivně se na tyto věci začínají ptát. Selektivita sildenafilu, vardenafilu a tadalafilu k fosfodiesterázám: Selektivita inhibitorů PDE-5 je vyjadřována v IC50, tj. v koncentraci, kdy je inhibováno 50 % aktivity enzymu. Selektivitu tří inhibitorů PDE ukazuje tabulka: ------- nmol (x selektivita) -------- Ke klinické signifikantnosti hodnot IC50: Hodnoty IC50 prezentované u sildenafilu ve čtyřech jednotlivých publikacích (Gresserová, Gleiter 2002): Ballard et al. 1998 - 3,5 nM Je patrné, že měření se velmi liší ve svých výsledcích. Z údajů o selektivitě vyplývá, že nejúčinnějším inhibitorem PDE-5 je vardenafil, což se projevuje i v dávkování léků pro klinické užití: Při hodnocení efektivity a tolerence léku je pak nutno srovnávat srovnatelné, equipotentní (tj. srovnatelně klinicky účinné) dávky těchto farmak. Efektivita PDE-5 inhibitorů: Tolerance PDE-5 inhibitorů: Interakce, kontraindikace a rizikové skupiny pacientů pro léčbu PDE-5 inhibitory: Interakce všech tří PDE-5 inhibitorů s jinými substancemi prostřednictvím kaskády mediátorů NO/cGMP jsou podobné. Potencují hypotenzivní a antikoagulační efekt nitrátů a NO donorů, což bylo bylo opakovaně prokázáno. Potencují vazodilatační efekt NO donorů, proto u všech tří PDE-5 inhibitorů platí, že je nelze podávat současně s nitráty a NO donory. Kontraindikace podání všech tří PDE-5 inhibitorů jsou podobné: V klinických studiích s jednotlivými PDE-5 inhibitory byly z etických a morálních důvodů postupně vylučovány jednotlivé rizikové skupiny pacientů, takže výsledky studií jsou často obtížně srovnatelné. Statistické závěry, které jsou přijímány při této preselekci pacientů pak nemusí odpovídat klinické medicínské praxi. Rizikové skupiny pacientů. Pro predikci klinického efektu terapie z hlediska pacienta (lékař hledí na problém očima pacienta) je nutné vysvětlení reálných očekávání výsledků terapie. Cílem terapie mužské sexuální dysfunkce a erektilní dysfunkce je dosažení co nejlepšího zdravotního stavu muže po stránce organické i psychické, obnovení kvality sexuálního života a celkově dobrého pocitu ze života ("well being"). S příchodem inhibitorů PDE-5 se změnila všude ve světě koncepce léčby mužské sexuální dysfunkce. Účinný perorální lék umožňuje léčit "impotenci" již lékařům prvního kontaktu a lékařům jiných oborů, často dosti vzdálených. Základní péči poskytují všude ve světě zejména praktičtí, rodinní lékaři, a perorální léky se k tomuto využití nabízí. V souvislosti s tím je třeba důrazně upozornit na dva hlavní problémy: I. Kromě rizik komplikací plynoucích z účinku léků, kterým je možné velmi dobře předejít dodržováním indikace a kontraindikací je zde velké riziko poddiagnostikování("underdiagnosis") příčiny erektilní dysfunkce. Jde hlavně o cévní postižení pohlavních orgánů a pánve. Arterioskleróza je často generalizovaná, může postihnout ve vyšším věku současně myokard a cerebrovaskulární systém s interní a psychiatrickou symptomatologií. Erektilní dysfunkce byla Fisherem (1st International Levitra Symposium, květen 2003, Praha) označena za barometr zdraví muže. Mezi muži s ED lze nalézt až 36 % mužů s hypertenzí, 17 % mužů s onemocněním koronárních cév, 29 % mužů se zvýšenou cholesterolémií, 14 % mužů s diabetem, 25% mužů s depresí či anxietou. Symptomatická terapie, kdy léčíme následek závažného onemocnění (erektilní dysfunkci), aniž bychom diagnostikovali jeho příčinu je zde nesprávná a často také neúčinná. Tady se objevuje druhé riziko: II. Nedostaví-li se účinek základní terapie, lékař i pacient na další diagnostiku a léčbu rezignují. Nejčastěji proto, že nemají dostatek informací, a také proto, že je časově i ekonomicky náročná. Nedostatečný efekt základní terapie může být signálem závažnějšího organického onemocnění, které ovlivňuje nejen erektilní funkce, ale i celkový stav pacienta. Důsledkem může být zkrácení jeho "life expectancy", tj. věku, jakého se dožije, a snížení kvality jeho života. Specializovaná péče má výhody v možnostech podrobné diagnostiky. V tom je zároveň její úskalí: možnost diagnostiky až na molekulární úrovni někdy postrádá lidský rozměr a kontakt s pacientem. Proto by součástí vyšetření pro sexuální (erektilní) dysfunkci mělo být vyšetření psychosexuální. Partnerské vztahy trpí sexuální dysfunkcí téměř vždy. Při léčbě potíží je třeba myslet na partnerské vztahy, komunikaci a zvládat umění kombinace psychoterapie a farmakoterapie při znalosti možností nových léků. Nové PDE-5 inhibitory: Ženy mají také své sexuální potíže, ale oproti mužům mají jednu výhodu: dlouhá léta fungující, zavedený samostatný obor medicíny - gynekologii. Obor, pečující o muže -andrologie (andros = řecky muž) se u nás více vyvíjí v posledních letech. Výsledky práce českých andrologů jsou zcela srovnatelné s vyspělým světem. Specializovaných lékařů je však u nás dosud málo, současný zdravotnický "systém" jim nedává dobré podmínky. Z léků, vyvinutých ve světě k léčbě sexuálních dysfunkcí, jsou u nás dostupné téměř všechny. Jak bylo zmíněno na začátku, jde o to, vybrat správné léky pro určitého pacienta. Lékař se řídí příčinou potíží podle starého latinského přísloví: "felix qui potuit rerum cognoscere causas" (šťastný ten, kdo schopen rozpoznat příčiny věcí) a podle Hippokratovského "primum non nocere" (za prvé neuškodit). Aby mohl rozpoznat příčiny, musí provést potřebná vyšetření, kterých se dnes pacient nemusí bát. Z doby, kdy těchto léků nebylo, citujme pasáž z pamětí Giacoma Casanovy: V dnešní uspěchané době bohužel partneři mají málo času jak na sebe navzájem, tak na shánění sladkých ústřic. Velmi cenné jsou informace - i jejich shánění zabere mnoho času. Podstatně dostupnější než ústřice je dnes internet: prim. MUDr. Vladimír Kubíček, CSc.
- sildenafil (ViagraTM),
- tadalafil (CialisTM)
- vardenafil (LevitraTM).
Inhibitory PDE-5 jsou "periferními kondicionéry". Působí na kavernózní svalovinu topořivých tělísek penisu. Aby mohly projevit svoji účinnost, je nutná sexuální stimulace.
Jsou prvními léky, které v oblasti léčby erektilní dysfunkce přinesly nejsnadněji akceptovatelnou formu podání (per os) při relativně rychlém efektu v řádu desítek minut a účinnost trvající 4-5 hodin (sildenafil, vardenafil) až 24 - 36 hodin (tadalafil) po podání. Nežádoucí účinky způsobené zejména periferní vazodilatací jsou obvykle tolerovatelné a málokdy jsou důvodem k přerušení užívání.
Současně se v souvislosti s inhibitory PDE-5 začalo velmi intenzivně diskutovat o bezpečnosti terapie erektilní dysfunkce. Sildenafil byl původně vyvíjen jako preparát k léčbě ICHS a byla zjištěna možnost závažných interakcí s některými kardiologickými léky.
Byly stanoveny absolutní kontraindikace terapie inhibitory PDE-5: léčba nitráty a donory nitric oxidu. Pozornost je nutno věnovat i komerčně dostupným preparátům typu "poppers", které lze zakoupit volně v obchodech s erotickými pomůckami a obsahují amylnitrit.
Z klinického hlediska je pro lékaře i pacienta důležitá možnost předpovědi (predikce) pozitivního účinku léku.
Oficiální informace udávají:
- sildenafil: rozptyl 43 % - např. po rozsáhlé operaci v pánvi (radikální prostatektomii) až 84% (psychogenní etiologie ED). Zdroj: Souhrn údajů o přípravku, schválený českým SÚKL a americkým FDA.
- tadalafil: rozptyl účinnosti dle stupně závažnosti organické etiologie 72 - 86 %. Zdroj: SPC Cialis 10 mg, 20 mg, 2003.
Údaje o účinnosti sildenafilu a tadalafilu vycházejí z hodnocení pomocí GAQ ("Global Assessment Question"), která je odpovědí pacienta na otázku: "zlepšila léčba během posledních 4 týdnů Vaši erekci?.
Fosfodiesteráza (PDE-5, pátý isoenzym) fyziologicky metabolizuje cyklický guanozinmonofosfát (cGMP). Cyklický GMP je produkován guanylátcyklázou v důsledku působení nitric oxidu, prvního "messengeru", který je uvolňován z nervového zakončení na kavernózní svalové buňce po sexuální stimulaci.
Inhibicí PDE-5 se prodlouží biologický poločas cGMP, tím se zvýší relaxační kapacita kavernózní hladké svaloviny a zlepší se podmínky pro erekci. Proto se tedy inhibitory PDE-5 nazývají periferními kondicionéry. U poruchy arteriální perfúze a kavernózní inkompetence je nedostatečný efekt podmíněn hemodynamickými zákonitostmi.
Cyklický GMP je terminálním neurotrasmitérem ("second messenger") vedoucím k relaxaci kavernózní svalové buňky, zapojeným v jejím energetickém guanozintrifosfátovém řetězci.
Kavernózní insuficience je často způsobena chronickou ischémií kavernózní svaloviny při arteriální okluzi, kdy dochází k negativní změně poměru zastoupení aktivních kavernózních svalových buněk vůči fibroblastům v kavernózních tělesech. Dochází také k lézím endoteliálních buněk jemných sinusoideálních arteriol, které produkují významné periferní neurotransmitéry. Je-li nedostatek svalových a endoteliálních buněk, a nedostatek neurotransmitérů (nitric oxid), nemůže se efekt hromadění cGMP po inhibici PDE-5 klinicky uplatnit.
Účinnost, bezpečnost a snášenlivost vyplývá z farmakokinetických a farmakodynamických vlastností léků, zejména z jejich potence a selektivity v inhibici PDE-5.
Máme k dispozici opět údaje Gresserové a Gleitera (2002): všechna tři farmaka se poměrně rychle vstřebávají z gastrointestinálního traktu. Vrcholy plazmatických hladin jsou u sildenafilu a vardenafilu dosaženy do 1 hodiny, u tadalafilu do 2 hodin. Vstřebávání se děje hlavně v tenkém střevě, proto vyprazdňování žaludku hraje důležitou roli v čase nástupu účinku léků. Jídlo před požitím léku nezpožďuje resorpci tadalafilu, redukuje a zpožďuje resorpci sildenafilu a vardenafilu, zejména pokud obsahuje více tuku. Biologická dostupnost léku vykazuje u všech inhibitorů PDE-5 jednotlivé výhody i určité nevýhody: po jedné p.o. dávce je uváděna vrcholná plazmatická koncentrace volného sildenafilu (100 mg) 18 ng/ml, tadalafilu (20 mg) 378 ng/ml, vardenafilu (20 mg) 19 ng/ml.
Průměrné uváděné terminální poločasy: sildenafil 3 - 5 hodin, vardenafil 4 - 5 hodin, tadalafil 18 hodin.
Fosfodiesterázy (PDE) se dělí do 11 skupin, dále do 21 podskupin, v nichž lze rozlišovat 53 variant.
Hodnoty IC50 jsou závislé na koncentraci cGMP, na zdroji a extrakčních metodách enzymů, na podmínkách reakce a množství vzorků a na všech dalších faktorech v probíhajícím experimentálním měření. Různé laboratoře se mohou tedy ve svých údajích dosti lišit.
Z klinického hlediska je významná selektivita k 5. isoenzymu PDE, který je přítomen v kavernózní svalovině, svalovině cév, ve viscerální svalovině a v krevních destičkách (žádoucí i nežádoucí efekt farmaka), k 6. izoenzymu PDE (sítnice - tyčinky a čípky - nežádoucí efekt farmaka) a k 11. izoenzymu PDE (svalovina kosterní, srdeční, cévní, viscerální, hypofýza, varlata, játra a ledviny) - možná souvislost s nežádoucím efektem farmaka.
Sildenafil IC50
Vardenafil IC50
Tadalafil IC50
PDE-5:
PDE-6
tyčinky:
čípky:
PDE-11A:3,5 (1)
37 (11)
34 (10)
2730 (780)0,14 (1)
3,5 (25)
0,6 (4)
162 (1160)6,7 (1)
1260 (187)
1300 (193)
37 (5)
Turko et al.1999 - 4 nM
Saenz de Tejada et al. 2001 - 6,6 nM
Bischoff et al. 2001 - 8,5 nM
sildenafil 25 - 50 - 100 mg
tadalafil 10 - 20 mg
vardenafil 5 - 10 - 20 mg
Z dostupných přehledů efektivity vyplývá, že všechny tři zmíněné PDE-5 inhibitory jsou klinicky účinné. Jejich účinnost je ve velkých souborech většinou srovnatelná, liší se často v souborech s různými hledisky selekce pacientů ("exclusion criteria"). Biologické poločasy a délka účinku jsou u sildenafilu a vardenafilu z klinického hlediska srovnatelné. U tadalafilu, který má ve srovnání s předchozími dvěma substancemi odlišnější molekulu, je poločas a klinický efekt nejdelší.
Typickými vedlejšími účinky PDE-5 inhibitorů jsou bolesti hlavy, návaly krve do hlavy ("facial flushing"), kongesce nosu a dyspepsie. U všech tří zmíněných PDE-5 inhibitorů jsou dle stávajících studií přibližně stejně časté, stejně výrazné a stejně závislé na dávce.
Velké, srovnávací, randomizované, komparativní, dvojitě zaslepené studie jsou zatím vzácné. Bude zajímavé, jak se projeví různé biologické poločasy, různá selektivita k isoenzymům PDE a různá biologická dostupnost farmak na účinnosti, toleranci a výskytu vedlejších účinků při dlouhodobém hodnocení těchto farmak.
Sildenafil i vardenafil slabě inhibují PDE-6. Změny zrakové byly popisovány u obou substancí ve vyšších dávkách. Pacienti s retinitis pigmentosa a proliferativní retinopatií jsou proto vyloučeni z terapie těmito léky.
Tadalafil inhibuje PDE-11 více ve srovnání s ostatními dvěma substancemi. Fyziologický význam této inhibice nebyl ještě v dlouhodobějším hodnocení potvrzen. Bolesti v zádech a svalech, popisované jako vedlejší účinky léčby inhibitory PDE-5 mohou souviset s inhibicí PDE-11 i PDE-5.
Všechny tři substance jsou metabolizovány cestou cytochromu P 450 CYP 3A4, proto je třeba zvážit snížení dávky při současném užívání inhibitorů tohoto cytochromu, jako jsou inhibitory proteáz při HIV, erythromycin, ketokonazol.
- pacienti, u nichž není z medicínského hlediska vhodná sexuální aktivita, tj. pacienti s těžkým kardiovaskulárním onemocněním. Tito pacienti, stejně jako pacienti po právě proběhlém infarktu myokardu či cévní mozkové příhodě by měli být z léčby ED vyloučeni.
- pacienti se závažnou kardiální příhodou v uplynulých 6 měsících.
- pacienti, kteří užívají nitráty či donory nitric oxidu. - všechny inhibitory PDE-5 mají mírný vazodilatační a hypotenzivní efekt, proto by neměly být podávány při výrazné arteriální či ortostatické hypotenzi, při aortální stenóze a hypertrofické obstrukční kardiomyopatii.
- pacienti s retinitis pigmentosa a proliferativní retinopatií (sildenafil a vardenafil).
- u pacientů s klinicky závažným onemocněním jater, ledvin, koronárních arterií a poškozením CNS je nutno velmi pečlivě a individuálně vážit indikaci k medikaci PDE-5 inhibitory.
PDE-5 inhibitory mají mírný hypotenzivní účinek, maximálně o 5-10 mmHg. Vyšší věk, poškození renálních a hepatálních funkcí je spojeno s delším biologickým poločasem PDE-5 inhibitorů. Diabetes mellitus a sexuální aktivita sama o sobě jsou spojeny s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod. Tyto faktory je nutno vzít v úvahu při indikaci terapie těmito farmaky.
Dle údajů FDA nebyla prokázána zvýšená mortalita mezi pacienty, kteří užili sildenafil, ve srovnání s obecnou populací. Pokud v časové spojitosti s užitím sildenafilu došlo k úmrtí, bylo možno je vysvětlit zcela na základě normální mortality u mužů dané věkové skupiny.
Pro ostatní PDE-5 inhibitory zatím takovéto závěry nejsou k dispozici. Sildenafil je nejdéle klinicky užívaným PDE-5 inhibitorem k perorální léčbě erektilní dysfunkce.
Řadu dalších údajů (a také farmak) přinese čas a medicínský výzkum.
Snížení efektu inhibitorů PDE-5 koreluje se sníženou hladinou androgenů. Nedostatek testosteronu prokazatelně snižuje aktivitu nitric oxid syntetázy (nitric oxid = "first messenger") v NANC nervových zakončeních - tedy na začátku neurotransmitérového řetězce v kavernózní tkáni.
U pacientů s výraznou androgenní deficiencí je nižší efekt léku dán pravděpodobně také nesprávným očekáváním pacienta. Inhibitory PDE-5 neovlivňují sexuální apetenci, touhu, libido, "sexuální náboj" pacienta. Neovlivňují chuť do sexuálních aktivit a ke styku, jejichž absence je subjektivně pociťována v komplexu příznaků parciálního androgenního deficitu u mužů staršího věku ("PADAM"), ale i u mladších mužů s andropénií (nedostatkem mužských pohlavních hormonů např. pro maldescensus varlat). Svým selektivním efektem zvyšujícím rigiditu kavernózních těles při sexuální aktivitě nemusí pak splnit očekávání pacienta. Tuto skutečnost je třeba pacientovi předem vysvětlit, ale neodrazovat jej od vyzkoušení léku. Část mužů se pak může cítit ochuzena o "šanci" vyzkoušet lék. Je však třeba racionálně vysvětlit, z čeho vychází naše úvahy, objasnit možnosti a reálná očekávání efektu léku. Součástí vyšetření pacienta a preskripce by mělo být i poučení o správném užívání léku.
Inhibitory PDE-5 se dobře zařazují do spektra medikací směřujících k dosažení tohoto cíle, pokud jsou správně indikovány.
Řada pacientů staršího věku trpí sexuální dysfunkcí v rámci komplexu parciální deficience androgenů starších mužů - "PADAM" s celkovými zdravotními konsekvencemi. Zde mezi příznaky patří také negativní změny nálady (dysforie) a depresivně působící pocity únavy, mrzutosti a zbytečnosti. Karcinom prostaty a diabetes mellitus.
Karcinom prostaty se vyskytuje u 5 - 10 % mužů ve věku 50 - 60 let, a s každou dekádou stejné procento přibývá (Tanagho, Mc Aninch 1995). Příkladem ED a karcinomu prostaty, které nejsou jen časovou shodou na sobě nezávislých postižení, je kazuistika uvedená na závěr tohoto příspěvku.
Diabetes mellitus postihuje více než 5 % populace, erektilní dysfunkce se u diabetiků objevuje podstatně častěji než v ostatní populaci (odhad výskytu ED u diabetiků: 25 % ve věku do 40 let, 75 % ve věku do 70 let).
- NCX-911, který současně s inhibicí PDE-5 uvolňuje ve tkáni penisu nitric oxid,
- DA 8159 - účinnost byla popisována zatím jen v animálních studiích.
Dosud bylo prezentováno mnoho komparativních studií, srovnávajících klinickou efektivitu nyní dostupných inhibitorů PDE-5. Evidentní byla nejednoznačnost výsledků. Byly prezentovány také zajímavé práce popisující kombinační terapii inhibitory PDE-5 a androgeny (tadalafilem a testosteronem - Yasssin, Diede, Traish - Německo 2003), které potrvzují potenciaci efektu inhibitorů PDE-5 a androgenů, kterou je možné očekávat na základě fyziologických souvislostí.
Léků se také není třeba bát - pokud jsou podávány správně, nemohou uškodit. Je však nutno myslet na individuální zdravotní stav pacienta a individuální odpověď na lék.
Určitým problémem může být cena léků, neboť často nejsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Většinou je možnost volby mezi více či méně nákladnými medicínskými postupy.
"... krátili jsme si dlouhou chvíli pojídáním ústřic, a to tak, že jsme si je podávali z úst do úst. Ona je podávala svým jazykem do mých úst, a já jsem je přinášel svými ústy k jejím rtům. Bylo to přesladké, a věřím, že není smyslnější a rozkošnější hry mezi dvěma zamilovanými...".
- stránky pro pacienty: www.sexproblemnet.cz,
- stránky pro lékaře: www.androjournal.cz.
Centrum andrologické péče, České Budějovice
Centrum reprodukční medicíny GEST, Praha.
—————
