Příprava muže k asistované reprodukci a androcheck koncepce

09.02.2010 16:51

 MUDr. Vladimír Kubíček, CSc. 

Urologická klinika VFN a 1.LF UK v Praze 
Centrum andrologické péče v Českých Budějovicích


   Smyslem andrologické péče u mužské inferti1ity je stanovení účinného léčebného postupu v několika navazujících relacích:

   Diagnostika směřující k rozhodnutí: 
- zda jde o stav kauzálně ošetřitelný či nikoliv, 
- zda je racionální pravděpodobnost restituce normální fertility muže a celého páru, 
- jaké následky má postižení pro organizmus muže kromě infertility.

   Ve vztahu k asistované reprodukci je podstatné následující: 
- predikce (předpověď) efektivity asistované reprodukce z andrologického hlediska, 
- hodnocení možnosti transmise defektu na potomstvo, 
- příprava muže ke zvýšení pravděpodobnosti úspěchu asistované reprodukce.

   Opět je třeba uvést, že diagnóza" idiopatická infertilita muže" se nečastěji rovná diagnostickému selhání vyšetřujícího.

   Zde se budeme věnovat přípravě muže k asistované reprodukci a následkům hormonálního postižení pro mužský organizmus = "androcheck koncepce".

   1. Příprava muže k asistované reprodukci. 
   A. Andrologická predikce 
   Významnou prediktivní hodnotu má základní spermiologické vyšetření. Tak jak je často prezentované (konstatování: "opakovaná azoospemie, oligo - asthenozoospermie), nemá pro tento účel žádný přínos. I zcela rutinně stanovované hodnoty pH, objemu, viskozity a kolikvace informují o funkci prostatických žláz a semenných váčků. Tím lze již získat informaci o efektu hormonálního prostředí na přídatné žlázy, je-li současně k dispozici doba sexuální karence před odběrem. 
   Hodnocení motility je obvykle velmi orientační, hodnocení morfologie často zcela chybí - přitom tyto hodnoty ovlivňují výrazně schopnost fertilizace ova in vitro. Podle Krugerových kriterií klesá schopnost fertilizace pro spontánní i in vitro koncepci při poklesu procenta morfologicky normálních spermií pod 14 %. Méně než 5 % normálních morfologických forem je již spojeno s velmi malou fertilizační kapacitou. I při dostatečné denzitě a motilitě spermií může být indikací k ICSI. Hodnocení barvených stěrů má v době předbarvených podložních sklíček jen dvě nevýhody: časovou náročnost a nutnost určité zkušenosti. 
   K hodnocení predikce fertilizační schopnosti in vitro může přispět bazální diagnostický preprocessing spermatu s pentoxifyllinem, k jehož hodnocení však je třeba analyzátor spermatu SQA II B nebo C. 
   Druhým nejdůležitějším andrologickým faktorem predikce fertilizační kapacity je hormonální prostředí pacienta. Obvyklá stanovení hladiny gonadotropinů, prolaktinémie a testosteronémie nejsou dostačující. Je třeba hodnotit zejména vztahy hypotalamo-hypofyzámě-gonadální (HHG osa), dát je do korelace s androgenní aktivitou nadledvinovou, hodnotit poměr mezi vazebnými plazmatickými proteiny (ShBG) a vztahem testosteron - 17-beta estradiol. Antiandrogenní aktivita prolaktinu (na úrovni CNS), progesteronu a kortizolu (na úrovni CNS a gonád) může ukazovat na kauzálně řešitelnou příčinu poruchy spermiogeneze i na možnosti aktuální přípravy k asistované koncepci. Dynamické vyšetření HHG osy poskytne LHRH (GnRH) test, tamoxifenový test a hCG test. Morfologické poměry hypotalamu a hypofýzy nejlépe objasňuje magnetická nukleární rezonance. 
   Veškeré nálezy je nutno korelovat s věkem a klinickým stavem pacienta. I zde je řada detekovatelných prediktivních faktorů (známky celkové andropenie, hypotrofie či hypoplázie testes, prostaty, semenných váčků, disociace epididymis od testis), které pak vyžadují detailní vyšetření přístrojové a laboratorní. 
   Prediktivní hodnotu ve smyslu "zda provádět asistovanou reprodukci" má vyšetření genetické. U nonobstrukční azoospermie či těžké oligoasthenozoospermie je nutný genetický screening, optimálně stanovení karyotypu, mapování Y chromozomu a androgenního receptorového genu. U obstrukční azoospermie je první diagnózou, kterou musíme vyloučit kongentiální absence vas deferens. Zde je nutný screening CF mutací. Hodnocení rizika transmise defektu na potomstvo je vázané na spolupráci s genetikem. Výskyt mikrodelecí (DAZ geny) a genových mutací byl zjištěn zejména u těžkých oligozoospermií. Byla také prokázána souvislost jejich výskytu v korelaci s výsledky striktního hodnocení seminální cytologie podle Krugera.

   B. Příprava muže k asistované koncepci. Je-li indikována asistovaná reprodukce, je v zájmu všech účastněných, aby pravděpodobnost úspěchu byla co největší. Čím složitější a pracnější postup, tím větší zklamání, není-li úspěšný. U andrologického faktoru infertility se to týká zejména ICSI, kde je důležitá i ekonomická stránka věci. 
   Je-li zachována integrita HHG osy, např. u nonobstrukční azoospermie s andropeníí a adekvátní rekcí zvýšených gonadotropinů (nebo alespoň FSH), usuzujeme na alespoň parciální zachování fyziologické regulace. Medikamentózní zásah do HHG osy je obvykle úspěšný. Předpokladem pro zvýšení deficitní intratestikulární testosteronémie je testikulámí mikrocirkulace s nízkorezistentní arteriální perfúzí a normální venózní evakuací při funkčním chlopenním systému. Leydigovy buňky jsou schopny produkovat více testosteronu jen při dostatečné nutrici. Intratestikulámí testosteronémie je oproti hladině v periferní krvi až stonásobně vyšší. Podobně je ovlivněn metabolizmus Sertoliho buněk, které poskytují "servis" buněčné řadě spermiogeneze. Objem tkáně testis by měl být alespoň 10 - 12 ccm. Neinvazivní diagnostika vyžaduje dopplerovskou sonografii skróta. 
   Negativním prediktivním faktorem je u mužů a azoospermií porušená integrita HHG osy. U nonobstrukční azoospermie zjišťujeme andropeníi bez adekvátní odpovědi LH a FSH. Svoji roli zde pravděpodobě hraje inibin - aktivinový systém. Intratestikulární deficit testosteronu lze medikamentózně zlepšit před plánovanou asistencí podstatně hůře než u zachované HHG osy, a to i při dobré testikulární mikrocirkulaci. 
   Dobrá mikrocirkulace a nutrice tkáně testis je základním předpokladem úspěchu přípravy. Postižení vaskulární může být kongenitální (vzácné arteriovenózní malformace), kongenitální + získané (elastinová deficience stěny žilní + varikokéla) či jen získané (vaskulitidy, aterosklerotické postižení při nikotinizmu, poruchách metabolizmu cholesterolu a lipidů). 
   Podle příčiny indikujeme terapii - operační (mikrochirurgická exstirpace A-V malformace, mikrochirurgická varikokélektomie) či medikamentózní (endoteliálně aktivní látky, rheologika, vazodilatancia, alfa-adrenergní venotonika). 
   Ovlivnění zachované HHG osy je možné na úrovni hypofyzární stimulace pomocí analog GnRH, substitucí hypofyzárních hormonů či jejich funkcí - FSH, hCG, či pomocí rebound fenoménu vyšších dávek androgenů (prostřednictvím hypotalamu). Hypofýzu stimulují blokátory estrogenních receptorů (tamoxifen), které lze podávat perorálně. Substituční dávky androgenů zde nejsou indikovány, naopak útlumem HHG osy mohou snižovat intratestikulární hladinu testosteronu. Příprava může podstatně zvýšit úspěšnost získání zárodečných buněk při TESE, nezaručuje však 100 % úspěch, zejména u výrazných histologických změn testikulární tkáně.

 Podle Meulemana (1996) je závislost získání intratestikulámích spermií v závislosti na histologickém nálezu následující: 

histologie:   % získání spermií:
Normální spermiogeneze    
hypospermiogeneze   100 %
Neúplná aplázie zárodečných buněk zástava maturace 84 %
Úplná aplázie zárodečných buněk    
zástava maturace   76 %
Sertoli cen only syndrom   50 %
Celkový fertilizační poměr   57,8 %
Celkový poměr gravidit / TESE 36,3 %
  ICSI 39,2 %
  transfer 43,7 %

   Stále je možné setkat se s pacienty, u nichž byla provedena asistovaná reprodukce jen na základě vyšetření spermiogramu, a to i formou TESE - ICSI, bez vyšetření genetického, hormonálního, někdy i klinického. Takový postup je možné srovnat se sázkou do loterie. 
   Odpůrci pracné a nákladné diagnostiky a přípravy argumentují tím, že se vynaložená námaha nemusí vrátit v úspěšnosti asistované reprodukce u konkrétního páru. Výkon může být totiž proveden i tehdy, když je pravděpodobnost úspěchu malá. Ale můžeme pak s klidným svědomím konstatovat, že jsme pro úspěch udělali maximum. Vysvětlovat infertilnímu páru, že se úspěch nedostavil, a vědět, že pro něj šlo ještě něco udělat, není příjemné.

   Kromě koncepce a gravidity je ještě jeden, z andrologického hlediska stejně důležitý rozměr mužské infertility. Jde o hormonální stav mužského organizmu. Můžeme zde použít termínu prof. Debruyna "androcheck koncepce" (1999).

   II. Androcheck koncepce. 
   Tato koncepce vychází ze znalosti účinku androgenů na cílové tkáně a orgány. Známá je nutnost dostatečných hladin androgenů pro reprodukční a sexuální funkce (spermiogeneze, erekce, ejakulace). Androgeny je však ovlivňován metabolizmus proteinů v celém organizmu. Proteosyntéza a obnova tkání při dlouhodobém nedostatku androgenů může být nedostatečná. Problémy se týkají tkáně svalové, kostní, produkce imunoglobulinů, erythropoetinu, tkáně centrální i periferní nervové soustavy, funkcí kardiovaskulámího systému a metabolizmu lipoproteinů. 
   Následky plynoucí z deficitu jsou podobné klimakterickým potížím u žen. Osteoporóza, snížení pohyblivosti, relativní imunodeficience, zhoršení kognitivních schopností CNS a akcelerace aterosklerózy, psychické obtíže a sexuální dysfunkce - to vše gynekologové znají. U mužů s infertilitou však na tyto problémy příliš nemyslí. 
   U muže je fyziologicky nejvyšší hladina androgenů mezi 24. - 30. rokem života. Poté dochází k pomalému poklesu s velkými interindividuálními variacemí. Ve věku 65 let je hladina testosteronémíe oproti 25. roku života přibližně poloviční. Pokud má pacient testosteronémii nižší již mezi 20. a 30. rokem života, dosáhne pokles sledující věk pacienta výrazné andropenie v relativně velmi mladém věku, se všemi negativními následky. Souhrnně: snížená hladina androgenů je v příčinné souvislost s akcelerací biologického stáří se všemi jeho organickými onemocněními a snížením psychické kondice. 
   Na tyto problémy je nutné myslet u infertilních mužů již v mladém věku. Většina z nich je ve věku mezi 20 - 35 lety, tj. v období, kdy by měli mít hladiny androgenů nejvyšší za celý život.
   Snížené sérové hladiny androgenů, hormonální dysbalance a dysregulace jsou detekovatelné u většiny infertilních mužů. 
   Nálezy andropenie jsou časté i u obstrukčního postižení semenných cest. Pozánětlivé fibroproliferativní změny kromě semenných cest postihují často i cévní systém varlat. I u kongenitální absence vas deferens lze nalézt snížení cévní perfúze testis, kdy chybí perfúzní gradient absentující arterie ductus defentis.

   Příčin, proč je na pracovišti asistované reprodukce pominut hormonální stav muže, je několik: 
- nedostatek informací, zaměření na dosažení těhotenství, 
- široké tzv. normální laboratorní rozmezí pro hodnoty testosteronémie, které nediferencují věkové období muže, 
- chybění zpětné vazby mezi pracovištěm a mužem.

   Pracoviště asistované reprodukce jsou zaměřena na svůj problém, argumentují tím, že tato léčba jim nepřísluší. Měla by však pacienta informovat, že snížené hladiny hormonů mají své dlouhodobé závažné následky a doporučit vyšetření na kompetentním pracovišti. 
   Tzv. normální laboratorní rozmezí je zpravidla velmi široké - v závislosti na použité metodě. Je možné se setkat s hodnocením: "infertilní muž, věk 24 let, azoospermie, ranní testosteronémie 9,8 nmol/l, tj. v normě (norma 9,0 - 28,0 nmol/l)" gonadotropiny v normě, susp. obstrukční azoospermie. " Toto hodnocení je příkladem špatné interpretace nálezu. Pacient má velmi pravděpodobně poruchu spermiogeneze primární, testikulární s porušením integrity HHG osy, která nereaguje na hypotestosteronémii adekvátním zvýšením LH a na azoospermii zvýšením hladiny FSH. Norma pro 24 letého muže by měla být blízká horní hranici laboratorního rozmezí, hodnocení však musí vzít v úvahu další laboratorní a klinické nálezy. 
   Snížená hladina hormonů v mladém věku nemusí být nijak subjektivně pociťována, zkráceně - nebolí, stejně jako porucha spermiogeneze. Po uspokojení touhy po dítěti pacienti často na další zdlouhavé vyšetřování a léčbu zapomenou. Pokud je ve starším věku postihnou potíže související s andropenií, nejsou již ošetřováni na pracovištích asistované reprodukce. Navštěvují ordinace urologů, sexuologů, ortopedů, neurologů, angiologů, kardiologů a andrologů. Pracovišti asistované reprodukce tak chybí zpětná vazba. Lékařům výše zmíněných odborností chybí někdy informace, někdy čas a energie hledat nové, "nezaběhnuté" asociace polymorfních potíží svých pacientů. Na hormonální problémy proto myslí nejspíše endokrinolog, sexuolog a androlog. Efekty léčby např. cévního onemocnění varlat jsou v 5. a 6. dekádě života podstatně menší než v dekádě 2. a 3. Přesto se můžeme setkat s tím, že lékař pracoviště asistované reprodukce "rozmluví" pacientovi naplánovanou varikokélektomii, neboť z jeho hlediska je efekt příliš malý a za dlouhou dobu. 
   "Androcheck koncepce" spočívá tedy hlavně v hledání souvislostí hormonálního stavu organizmu muže, prevence a léčby onemocnění tkání a orgánů, které jsou ovlivňovány androgeny a hormonální rovnováhou.

   Na závěr argument nejpádnější: 
Průměrná délka života muže je u nás o 7 let kratší než u žen.

   Seznam použité literatury: 
   1.FINK,S.: Verschlechterung vou Spermaparametern im Laengsverlauf bei Maennern mit unbehandelten Varikozele: Nachweis einer progressiven Hodenschaedigung. Aktuelle Urologie 24 : s.44., 1993 
   2.HARGREAVE,T.B.: Male Infertility. Springer - Verlag, London Limited 1994. 
   3.KRAUSE,W., ROTHAUGE,c.-F.: Andrologie. Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart 1991. 
   4.KUBÍČEK,V.: Mužská infertilita a erektilní dysfunkce. Galén, Praha 1996.
   5.KUBÍČEK,V.: Mužská neplodnost - aktuální informace. edice Urolog 2/1996, Praha 1996. 
   6.KUBÍČEK,V.: Terapie androgeny v urologii. edice Endokrinní terapie, Schering AG, 1997. 
   7.LANGE, R.,MICHELMANN,H.W., ENGEL,W.: Chromosomale Ursachen der Infertilitaet beim Mann. Fertilitaet, 6: 17-28, Springer Verlag 1990. 
   8.LEDDA, A.: Vascular Andrology. Springer Verlag, Berlin Heidelberg 1996. 
   9.MEULEMANN, E.J.H.: The Treatment of severe Male Factor Infertility. European Urology Today,6, 1996, s.2-20. 
   10.MOGHISSI, K.S., FARLEY,T.M.M., ROWE,P.J.: Handbuch fuer Laboruntersuchung des menschlichen Ejakulates. New York - Muenchen, WHO 1992 
   11.WALSH, P.C., RETIK,A.B., STAMEY,T.A., VAUGHAN,E.D.Jr.: Campbel's Urology, Philadelphia, W.B. Saunders 1992. 
   12.NIESCHLAG, E., BEHRE, H.M.: ANDROLOGY - Malereproductive Health and Dysfunction. Springer - Verlag , Berlin 1997 
   13.LUDWIG, G.,FRICK,J., ROWAN,E.: Praxis der Spermatologie. Springer - Verlag, Berlin 1996 
   14.HELLSTROM, J.G.W.: Male Infertility and Sexual Dysfunction. Springer - Verlag, New York 1997 
   15.TESARIK, J.: Male Factor in Human Infertility. Ares Serono Symposia Publications, Paris 1994 
   16.WAITES, G.M.H., FRICK,J., BAKER,G.W.H.et al.: Current Advances in Andrology (Proceedings of the VI. Intemational Congress of Andrology) Salzburg, Austria, May 25 - 29, 1997. Monduzzi Editore, Milano 1997

—————

Zpět