doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc.
2. dětská klinika - endokrinologické oddělení, UK 2. LF a FN Praha - Motol,
přednosta doc. MUDr. Jan Vavřinec, CSc.
Všeobecná charakteristika
Sexuální diferenciace je vývojový proces probíhající v několika krocích od genetické informace k fenotypovému pohlaví. Porucha kteréhokoliv z těchto kroků může vyústit v obojetný vývoj genitálu. Diferenciální diagnostika vyžaduje systematický a mezioborový přístup, zahrnuje určení genetického pohlaví (karyotyp), přesný popis a vyšetření vnitřního a zevního genitálu, určení hormonální sekrece gonád a citlivosti na pohlavní hormony. Současná medicína umožňuje u celé řady poruch spojených s obojetným genitálem potvrzení diagnózy pomocí metod molekulární genetiky.
Normální jedinec má v souladu pohlaví genetické, gonadální, somatické a psychosociální (označované také jako sexuální identita).
Intersex je nevyhraněná pohlavnost. Ačkoliv zákon vymezuje absolutní hranici mezi muži a ženami, u jedinců s abnormalitami sexuální diferenciace může být striktní hranice fyzické a psychosociální charakteristiky obtížná.
Narození dítěte s obojetným genitálem je nutno vnímat jako urgentní situaci! Porucha sexuální diferenciace může představovat závažné onemocnění, kde prodlení a pozdní diagnostika mohou mít za následek i zbytečné úmrtí dítěte v metabolickém rozvratu. Úkolem lékaře, který odchylku od normy v dětském věku zachytí, je zajistit včasné specializované vyšetření, které by měl v optimálním případě koordinovat dětský endokrinolog.
Normální průběh sexuální diferenciace
K rozpoznání odchylek je nutné seznámit se nejprve s normálním průběhem sexuální diferenciace. Normální pohlavní vývoj sestává v průběhu lidské embryogeneze ze tří postupných a vzájemně spojených procesů. Při koncepci dochází k prvnímu kroku, jímž je určení pohlaví. Druhým krokem vázaným na chromozomální pohlaví je vývoj pohlaví gonadálního. Původně bipotenciálně založená gonáda se diferencuje v testis nebo ovarium, gonády secernují hormony charakteristické pro testis nebo ovarium. Přesný mechanismus tohoto procesu nebyl dosud zcela prozkoumán. Závěrečným krokem je vznik a vývoj pohlaví fenotypového. V detailech se jedná o kaskádu:genetické pohlaví, vývoj nediferencovaných gonád, gonadální dimorfismus, vývoj vnitřního a zevního genitálu. Po narození je určeno legislativní pohlaví, vytváří se tělesná identita a dětská sexuální identita, která se postupně rozvíjí výchovou dítěte v mužském či ženském směru. Hormonální sekrece v pubertě umožňuje další vývoj zevního a vnitřního genitálu a pokračující dimorfismus mozku.Mužská či ženská tělesná identita se vlivem hormonálních změn upevňuje a spolu s předchozí dětskou zkušeností a vývojem erotiky se vytváří dospělá sexuální identita.
1. Určení pohlaví, geny uplatňující se v procesu sexuální determinace a diferenciace
Určení pohlaví (sexuální determinace) je složitější, než se původně předpokládalo. Současné poznatky ukazují, že v sexuální determinaci a pohlavním vývoji (sexuální diferenciaci) se uplatňuje celá řada genů, tato problematika je předmětem současného výzkumu. Při vývoji urogenitální lišty v bipotenciální gonádu a primordiální ledvinu se uplatňuje gen WT1. Na úrovni bipotenciální gonády působí gen SF1 a zřejmě i DAX1. Pro diferenciaci gonády v testis je nutná přítomnost SRY genu (sexdetermining region Y) na krátkém raménku Y chromozomu. V testikulární morfogenezi se uplatňuje též gen SOX9. vývoj ženské gonády z bipotenciálního primordia ovlivňuje pravděpodobně DAX1 gen. Pro vývoj ovaria je zřejmě významná také přítomnost duplikace lokusu na krátkém raménku X chromosomu DSS (v anglosaské literatuře označované jako dosage-sensitive sex reversal). Na úrovni diferenciace ovaria a testis se uplatňují i další geny, jejich podrobný přehled není cílem tohoto příspěvku. Další geny se uplatňují v procesu steroidogeneze (například StAR, P450scc, 3ßHSD, P450c17, 17ßHSD, SRD 5A, CYP 19 gen).
2. Gonadální pohlaví
Určení gonadálního pohlaví je významným krokem v procesu sexuální diferenciace. V lidském embryu s karyotypem 46, XX i 46, XY se nejprve vyvíjí primárně bipotenciální urogenitální primordium. U lidí, obdobně jako u jiných savců je ženské pohlaví konstitutivní, mužské pohlaví je indukované.
2. 1. Diferenciace testis V lidském plodu začíná organogeneze testis v 6. týdnu po fertilizaci. Prvním stadiem v tomto procesu je mitotická regulace primordiálních zárodečných buněk a vznik zárodečných buněk (spermatogonií). Na rozdíl od ženských pohlavních buněk neprocházejí spermatogonie meiotickým dělením až do začátku puberty. Druhým krokem je diferenciace Sertoliho buněk v 7. týdnu nitroděložního vývoje. V Sertoliho buňkách se tvoří Anti-Müllerický hormon (AMH), potlačující v mužském embryu vývoj Müllerových vývodů. Leydigovy buňky se u lidského tetu diferencují v 8. gestačním týdnu. Jejich počet výrazně stoupá mezi 14.-16. týdnem, poté až do porodu následuje regrese. Fetální Leydigovy buňky produkují testosteron, odpovědný za virilizaci derivátů Wolffových vývodů, urogenitálního sinu a zevního genitálu.
2. 2. Diferenciace ovaria vývoj ovaria je sice zpočátku pomalejší než vývoj testis, v průběhu nitroděložního vývoje však ovarium dosahuje pokročilejšího stadia maturace. V embryonálním vývoji dochází nejprve k mitotické proliferaci zárodečných buněk (oogonií). Přibližně ve 12. týdnu je zahájena profáze meiotického dělení některých oogonií. Primordiální folikuly lze detekovat od 17. týdne. Fetální granulózové buňky tvoří estrogeny ve stejném vývojovém období, v němž fetální Leydigovy buňky produkují testosteron. Úloha estrogenů, ani regulace steroidní syntézy v ovariu v rané embryogenezi není zcela jasná. Na rozdíl od mužských plodů lze ovariální produkci AMH prokázat až po narození.
3. Somatický pohlavní vývoj
Krátce po gonadální diferenciaci sestává pohlavní trakt mužského i ženského plodu z unipotenciálního Wolffova a Müllerova vývodu, z bipotenciálního sinusu a zevních pohlavních primordií.
3. 1. Mužský vývoj K mužskému pohlavnímu vývoji je nezbytně nutná hormonální sekrece fetálních gonád a citlivost cílových tkání na androgeny. Genitální primordia mohou být maskulinizována pouze v průběhu krátkého období nitroděložního vývoje. Vývoj každé komponenty mužského pohlavního traktu probíhá v určitém "kritickém období". Regrese Müllerových vývodů (dělohy, vejcovodů a horní části vaginy) je prvním krokem mužské diferenciace. Tento proces probíhá pod vlivem Anti-Müllerického hormonu (AMH), který se začíná tvořit v Sertoliho buňkách (viz výše) již mezi 8. - 9. týdnem nitroděložního vývoje. Za virilizaci derivátů Wolffových vývodů, urogenitálního sinu a zevního genitálu je odpovědný testosteron, který fetální Leydigovy buňky tvoří po 8. gestačním týdnu. K virilizaci zevního genitálu, vývoji prostaty a urogenitálního sinu je nezbytná jak vlastní tvorba testo steronu, tak i přítomnost dihydrotestosteronu (DHT), vznikajícího z testosteronu konverzí pomocí 5-a reduktázy. Úspěšný průběh virilizace vyžaduje také normální stavbu a funkci androgenních receptorů. vývoj struktur vnitřního i zevního mužského genitálu je prakticky ukončen ve 12. týdnu intrauterinního vývoje. K růstu penisu dochází mezi 20. gestačním týdnem a porodem, v tomto období však paradoxně klesají sérové hladiny testosteronu.
3. 2. Ženský vývoj Ženská sexuální diferenciace začíná později. Müllerovy vývody se vyvíjejí ve vejcovody, dělohu a horní část pochvy. Wolffovy vývody degenerují, dolní část pochvy se tvoří z urogenitálního sinu. Zevní ženský genitál tvoří malá a velká labia a klitoris. K vývoji ženského genitálu dochází nejen u geneticky ženských jedinců, ale i u mužských plodů v nepřítomnosti SRY a hormonálně aktivních komponent varlat (sekrece AMH a testosteronu), při deficitu 5 a-reduktázy nebo při nesprávné funkci androgenních receptorů. Samotná přítomnost ženských gonád není zřejmě k vývoji ženského genitálu nutná.
Poruchy sexuální diferenciace
Obojetný pohlavní vývoj (intersex) je charakterizován abnormálním vývojem vnitřního a/nebo zevního genitálu.
1. Klinický obraz poruch sexuální diferenciace
Poruchy sexuální diferenciace a pohlavního vývoje představují široké spektrum od téměř normálního mužského či ženského fenotypu k jedinci s obojetným genitálem různého stupně a/nebo s poruchou pubertálního vývoje. Některé poruchy jsou patrné již v novorozeneckém období, mohou se však manifestovat i později v dětství a v období dospívání. Stupeň virilizace genitálu se vyjadřuje stupnicí podle Tannera (5 stupňů od normálního ženského po normální mužský genitál).
2. Klasifikace
Jedna z možných klasifikací je založena na gonadální morfologii.
1. pseudohermafroditismus femininus (virilizace genetické ženy s ženskými gonádami).
2. pseudohermafroditismus masculinus (neúplná virilizace mužského jedince s mužskými gonádami)
3. hermafroditismus verus (jedinec, jehož gonády obsahují mužské i ženské pohlavní buňky bez ohledu na karyotyp)
3. Charakteristika a etiologie
3. 1. Ženský pseudohermafroditismus
Jedinec s ženským pseudohermafroditismem má karyotyp 46,XX, normální ovaria a vyvinuté struktury Müllerových vývodů, zevní genitál je virilizován. Stupeň obojetného vývoje může být různý od pouhého zvětšení klitoris po splynutí labií různého rozsahu až k úplnému mužskému vývoji zevního genitálu. Závisí na době ("timingu"), kdy došlo k vzestupu hladiny androgenů. K virilizaci může dojít v dětském věku vlivem nadměrné vlastní nebo mateřské produkce androgenů, případně i vlivem exogenního hormonálního zdroje. Etiologii ženského pseudohermafroditismu uvádí tabulka 1.
3. 1. 1. Virilizace fetálními androgeny
Nejčastější příčinou obojetného vývoje genitálu u novorozené dívky je recesivně přenášený enzymový defekt syntézy kortizolu, provázený tvorbou androgenů a jejich prekurzorů. Snížená tvorba 21-hydroxylázy a/nebo 11 ß-hydroxylázy nebo 3ß-hydroxysteroid dehydrogenázy jsou příčinou různých forem kongenitální adrenální hyperplázie (CAR). Enzymový blok vede k nedostatečné tvorbě kortizolu. Hladina ACTH proto stoupá, dochází k nadměrné tvorbě androgenů a k adrenální hyperplázii.
U neléčených stavů je virilizace progredující.
Výskyt klasické formy deficitu 21-hydroxylázy je u živě narozených dětí 1:14 000. Vzestup tvorby androgenů v průběhu nitroděložního vývoje má za následek virilizaci zevního genitálu u 46, XX ženského plodu. Přibližně 75% pacientů s klasickou 21-hydroxylázovou deficiencí obou pohlaví má kromě nedostatečné tvorby kortizolu také sníženou tvorbu mineralokortikoidů, což může vést až k život ohrožující solné poruše! Podrobný rozbor CAH není cílem tohoto příspěvku. Diagnostika musí být při podezření na CAH neodkladná! Mírnější varianta 21-hydroxylázové deficience se označuje jako neklasická forma onemocnění. Neklasickou formu neprovází v novorozeneckém období virilizace genitálu, později dochází k projevům nadbytku androgenů (pubarche precox, akné, hirsutismus aj.).
Deficit 11ß-hydroxylázy se projevuje maskulinizací zevního genitálu u novorozených dívek, může také vzniknout solná porucha při nedostatečné tvorbě aldosteronu. V malém procentu případů dochází naopak k hypertenzi (na syntéze kortizolu a aldosteronu se účastní dva izoenzymy s 11ß-hydroxylázovou aktivitou). Deficit 11ß-hydroxylázy je druhou nejčastější příčinou CAR. Kompletní forma deficitu 3ß-hydroxysteroid dehydrogenázy má za následek částečnou virilizaci genitálu u geneticky ženského jedince, může se projevit i solnou poruchou. Charakteristická je zvýšená tvorba 17a-pregnenolonu. Parciální forma se projevuje hyperandrogenním stavem obvykle až v adolescenci.
K poruše konverze fetálních a mateřských androgenů v estrogeny může vést také deficit aromatázy, projevující se u matky v druhé polovině těhotenství hyperandrogenismem (akné, hirsutismus). Ženský plod je ovlivněn nadměrnou hladinou androgenů a dochází k jeho virilizaci (mikropenis, hypospadie, splývání labioskrotálních valů).
Ke zvýšení tvorby fetálních androgenů může dojít také z jiných - poměrně vzácných příčin. Může se jednat o fetální adrenální adenom, nodulární adrenální hyperplázii, nebo o perzistující fetální nadledvinovovou produkci u nedonošených dětí.
3. 1. 2. Virilizace vlivem mateřských androgenů, iatrogenní příčina virilizace ženského genitálu Pseudohermafroditismus femininus může vzniknout také vlivem androgenů produkovaných u matky nádorem ovaria či nadledvin. Zdroj hormonů s androgenním účinkem může být také exogenní (testosteron, progestiny). V těchto případech se jedná o virilizaci neprogredující.
3. 2. Mužský pseudohermafroditismus
je výsledkem poruchy normálního mužského pohlavního vývoje u geneticky mužských jedinců s karyotypem 46, XY a mužskými gonádami. Anomálie vývoje genitálu mají velmi široké spektrum od prakticky kompletního ženského zevního genitálu po mužský genitál s malým penisem nebo perineální hypospadií.
Etiologii mužského pseudohermafroditismu uvádí tabulka 2.
Porucha sexuální diferenciace u mužských jedinců může být inhibiční - jedná se o poruchu regrese Müllerových vývodů (ovlivněno AMH), nebo stimulační - souvisí s tvorbou testosteronu a dihydrotestosteronu a funkčním androgenním receptorem.
3. 2. 1. Poruchy testikulárního vývoje - dysgeneze gonád
Geneticky mužští jedinci s dysgenezí gonád mají zvýšené riziko vzniku gonadálních nádorů, odstranění gonád se proto doporučuje co nejdříve po stanovení diagnózy.
XY kompletní gonadální dysgeneze se označuje také jako Swyerův syndrom. Obě gonády jsou pruhovité, fenotyp je ženský, karyotyp 46, XY, spontánní pohlavní vývoj nenastává. Tato porucha je obvykle diagnostikována až v období puberty.
Pro smíšenou gonadální dysgenezi je charakteristická přítomnost testis na jedné straně (často intraabdominálně), na druhé straně se nachází pruhovitá gonáda s přítomností některých struktur Müllerových vývodů. Tito jedinci mají různý stupeň maskulinizace. Karyotyp je obvykle 45XO/46XY, může se ale jednat i o jiné varianty mozaicismu se strukturálně abnormálním nebo normálním Y chromosomem.
Dysgenetický mužský pseudohermafroditismus je kategorie heterogenní, zahrnuje skupinu pacientů s bilaterálně dysgenetickými gonádami, perzistujícími Müllerovými vývody, kryptorchismem a nedostatečnou virilizací. Vzhledem k dysgenezi gonád a nebezpečí vzniku maligního nádoru se doporučuje gonadektomie. Pokud je vyvinuta děloha, s ohledem na možnosti asistované reprodukce lze doporučit vedení ženským směrem.
3.2.2. Porucha tvorby testosteronu
Při hypoplázii Leydigových buněk je porušena syntéza testosteronu. Fenotyp je ženský, struktury Müllerových vývodů se nevyvíjejí. U těchto pacientů byla prokázána inhibiční mutace receptoru pro luteinizační hormon. Vrozená porucha biosyntézy testosteronu vede v kritickém vývojovém období k poruše diferenciace Wolffových vývodů a k neúplné virilizaci zevního genitálu. Při nejtěžším stupni poruchy má postižený jedinec ženský fenotyp. Enzymové defekty biosyntézy testosteronu mohou být spojeny s poruchami tvorby adrenálních steroidů. Sekrece glykoproteinu AMH u těchto poruch postižena není, tito jedinci proto nemají vyvinuty struktury Müllerových vývodů. Při kongenitální lipoidní adrenální hyperplázii postihuje enzymový defekt tvorbu všech tříd steroidních hormonů (glukokortikoidů, mineralokortikoidů i pohlavních steroidů). Vzniká těžká solná porucha, fenotyp je ženský. Deficit 17a-hydroxylázy je u mužských jedinců provázen poruchou virilizace různého stupně. Obvyklý je ženský fenotyp a hypertenze, porucha se často diagnostikuje až v pubertě. Defekt 3ß-hydroxysteroid dehydrogenázy (3ß-HSD) vede u mužských nositelů k mužskému pseudohermafroditismu, v klasické formě je spojen se solnou poruchou. 17ß-hydroxysteroid dehydrogenázová deficience (17ß-HSD) je málo častou příčinou mužského pseudohermafroditismu. Obvykle se jedná o mužského jedince, 46XY s ženským zevním genitálem a gonádami v inguinálním kanálu nebo v labia majora a virilizací v pubertě. Hladina androstendionu je zvýšená, hladina testosteronu je normální nebo snížená.
3. 2. 3. Syndromy androgenní insenzitivity
Dihydrotestosteron (DHT) vzniká z testosteronu periferní konverzí katalyzovanou 5a-reduktázou. DHT je androgen nutný k maskulinizaci zevního genitálu a k vývoji prostaty. Deficit 5a-reduktázy je podmíněn mutací SRD5A2 genu. Diagnóza vychází ze stanovení poměru mezi sérovým testosteronem a dihydrotestosteronem po stimulaci hCG. Klinické spektrum může být široké. Fenotyp může být značně variabilní, od téměř normálního ženského k mužskému fenotypu s hypospadií a normální virilizací Wolffových vývodů. Tito jedinci mívají často urogenitální sinus, testes jsou obvykle v inguinálním kanálu. Jsou vyvinuta labia majora nebo skrotum. Charakteristická pro deficit 5a-reduktázy je virilizace zevního genitálu v pubertě u těch jedinců, kteří díky svému fenotypu vyrůstali jako ženy a jejich gonády nebyly odstraněny. Hladina testosteronu (T) je normální nebo zvýšená, hladina dihydrotestosteronu (DHT) je nízká. Po stimulaci hCG se zvyšuje poměr T/DHT.
Kompletní androgenní insenzitivita (testikulámí feminizace) je porucha androgenního receptoru, zevní genitál je ženský, vagina je krátká a slepě zakončená, pubické ochlupení chybí nebo je slabě vyvinuté. Parciální androgenní insenzivita (Reifensteinův syndrom) je spojena s různým stupněm virilizace.
3.2.4. Další faktory vzniku mužského pseudohermafroditismu
V etiologii mužského pseudohermafroditismu se mohou uplatňovat také jatrogenní vlivy, nebo poruchy vývoje genitálu spojené s dalšími kongenitálními anomáliemi. Může se jednat o například o syndrom perzistujících Müllerových vývodů, což je vzácná forma familiárního mužského pseudohermafroditismu s dělohou a vejcovody u 46, XY jedince s normálním mužským fenotypem. Porucha vzniká pří defektu AMH.
3.3. Hermafroditismus verus
Pravý hermafroditismus znamená přítomnost ovariální i testikulární tkáně s mužskými i ženskými pohlavními buňkami u postiženého jedince, bez ohledu na karyotyp. Nejčastěji se na jedné straně nachází ovarium a na druhé straně testis nebo ovotestis a ovarium. Může se také jednat o kombinaci dvou ovotestes, ovotestis a testis, jen ovotestis na jedné straně či ovotestis a různé variace na druhé straně.
3. 4. Zvláštní jednotku představují XX muži.
Tito jedinci nemají obojetný genitál, v období puberty se u nich vyvíjí gynekomastie. Lze u nich prokázat částečný deficit tvorby testosteronu a porušenou spermatogenezi. Liší se však od mužů XXY s Klinefelterovým syndromem. U některých XX mužů lze prokázat SRY gen, u jiných však nejsou Y sekvence prokazatelné.
4. Klinické a laboratorní vyšetření u dětí obojetným genitálem a poruchou pohlavního vývoje
Vyšetření dítěte s obojetným genitálem je poměrně náročné a nutně mezioborové, probíhá v týmu tvořeném endokrinologem, genetikem, gynekologem, urologem, sexuologem, plastickým chirurgem a psychologem, podle povahy poruchy. Vedoucí a koordinující úloha v tomto týmu přísluší dětskému endokrinologovi. Je nutno mít na zřeteli, že vzhled zevního genitálu sám o sobě nestačí k objasnění etiologie poruchy. Vyšetření karyotypu u dítěte s obojetným genitálem a diferenciálně diagnostický algoritmus uvádí obrázek 1.
4. 1. Klinické vyšetření
Základem je podrobná anamnéza. Hodnotíme průběh gravidity a případnou medikaci matky, zjišťujeme poruchy fertility a dospívání v rodině, úmrtí v novorozeneckém věku za nejasných okolností s možnou vazbou na autozomálně recesivní onemocnění (kongenitální adrenální hyperplázie). Také poruchy androgenního receptoru mají obvykle genetický podklad a familiální výskyt.
Vyšetřujeme-li starší dítě s poruchou sexuální diferenciace a vývoje, analyzujeme začátek a průběh puberty, dobu a dynamiku vzniku obtíží (například progredující virilizaci u dívek, gynekomastii a neadekvátní pubertální vývoj u chlapců), hledáme projevy dalších onemocnění.
Při somatickém vyšetření je nezbytné a velmi důležité pečlivé palpační vyšetření gonád. Hodnotíme jejich dostupnost palpaci, velikost, konzistenci a uloženÍ. Významné je také hodnocení vzhledu zevního genitálu (včetně tvaru skrota, labií či labioskrotálních valů), vyústění močové trubice, a u staršího dítěte posouzení pubertálního vývoje pomocí znaků podle Tannera. Cíleně vyhledáváme další anomálie, které mohou být v rámci dysmorfických syndromů spojeny s abnormálním vývojem genitálu.
Etiologii poruchy u pacientů s obojetným genitálem podle počtu hmatných gonád uvádí tabulka 3.
Pokud nejsou gonády hmatné, je nutno v prvé řadě vyloučit ženský pseudohermafroditismus při kongenitální adrenální hvperplázii (CAH). Tato diagnóza je téměř nepochybná při virilizaci genitálu a výskytu příznaků svědčících pro solnou poruchu. Další možností je pravý hermafroditismus nebo mužský pseudohermafroditismus s intraabdominálním uložením gonád.
Pokud jsou obě gonádv hmatné ve skrotu nebo v labiálních valech, jedná se pravděpodobně o mužský pseudohermafroditismus. Stanovení hladiny plazmatických androgenů upřesní, zda se jedná o etiologii testikulární, nebo o poruchu periferie. Může se také jednat o pravý hermafroditismus s ovotestes na obou stranách.
Přítomnost jen jedné gonádv nebo asymetrie perinea nasvědčuje smíšené gonadální dysgenezi nebo pravému hermafroditismu s asymetrickými gonádami.
4. 2. Zobrazovací vyšetření Anatomické zobrazení vnitřních struktur genitálu je významné jak pro diagnostiku a určení pohlaví, tak i pro určení možností chirurgické úpravy. Ultrazvukové vyšetření je sice rychlé a neinvazivní, význam pro identifikaci gonád nebo pro určení komplexu anomálií je však omezený. Ani u dívek s normálním pohlavním vývojem se nemusí vždy podařit zobrazení obou gonád. Magnetická rezonance (MR) je pro zobrazení anomálií vnitřního genitálu vhodnější, ale pruhovité gonády jsou i pomocí MR obtížně zjistitelné. U pacientů s obojetným genitálem bývá detekce testis pomocí MR úspěšná asi v 88% případů, detekce ovaria asi v 74% případů. Významnou součástí zobrazovacího vyšetření je sinografie - genitogram, někdy též mikční cystografie. Endoskopii provádíme zejména s cílem vyšetřit přítomnost derivátů Müllerových vývodů (uterus a tuby). Laparoskopické vyšetření upřesňuje stavbu vnitřního genitálu, vypovídá o přítomnosti, uložení a povaze gonád. Zobrazovací vyšetření má též význam k posouzení možnosti vytvořit funkční vaginu. Slepé zakončení vaginy signalizuje defekt syntézy androgenů a/nebo jejich účinnosti.
4.3. Genetické a laboratorní vyšetření u všech pacientů s obojetným genitálem je indikováno vyšetření karyotypu. Pouhé vyšetření sex chromatinu se považuje za nedostatečné. Moderní metody molekulární genetiky umožňují nejen vyšetření SRY, ale i dalších genů se vztahem k sexuální diferenciaci, rovněž tak i genů pro androgenní receptor.
Doporučené vyšetření u pacientů s obojetným genitálem podle objektivního nálezu s ohledem na počet hmatných gonád uvádí tabulka 4.
Nejsou-li u novorozeného dítěte s obojetným genitálem gonády hmatné, musíme v prvé řadě vyloučit kongenitální adrenální hyperplázii u ženského jedince. Někdy je dostačující již vyšetření bazálních hladin kortizolu a 17a-hydroxyprogesteronu pro potvrzení 21-hydroxylázové deficience a zvýšení sérové či plazmatické koncentrace 11-deoxykortizolu u 11ß-hydroxylázové deficience. Dalším poměrně častým blokem adrenální steroidogeneze, spojeným s poruchou vývoje genitálu je deficit 3ß-hydroxysteroid dehydrogenázy. Vyšetření bazálních hladin kortizolu a nadledvinových steroidů nemusí být vždy dostatečně informativní, potom je nutno doplnit stimulační test s ACTH.
Diagnostika musí být při podezření na kongenitální adrenální hyperplázii (CAH) u novorozence neodkladná. Prodlení může mít u včas nepoznané a proto neléčené formy se solnou poruchou fatální následky. Pro solnou poruchu svědčí hyponatremie a hyperkalémie, u manifestní solné poruchy je také zvýšená plazmatická hladina reninu. Bloky adrenální steroidogeneze se vyskytují u obou pohlaví. Rozpoznání deficitu 21-hydroxylázy je u chlapců v novorozeneckém věku obtížné, genitál nebývá nápadný a rozvoj solné poruchy může být nesprávně hodnocen.
Stanovení močových koncentrací steroidních hormonů a jejich prekurzorů není pro diferenciální diagnostiku obojetného genitálu příliš informativní, také přesný sběr moči je u dítěte obvykle obtížný. Cílem stimulačního testu s hCG je určit schopnost gonád tvořit pohlavní steroidy (zejména testosteron) a detekovat abnormality konverze různých androgenů, jako je například konverze testosteronu v dihydrotestosteron. Jsou známy různé modifikace testu. Obvykle se podává 1000 IU denně po dobu 3 dnů, nebo jedna injekce 1500 IU/m2 intramuskulárně. Stanovuje se bazální a postimulační hladina testosteronu, dihydrotestosteronu a androstendionu nejčastěji 3. nebo 4. den po aplikaci hCG. Tímto vyšetřením lze odlišit poruchu syntézy testosteronu od syndromu androgenní insenzitivity.
Funkci regulační osy hypotalamus-hypofýza-gonády lze posoudit také pomocí gonadoliberinového (GnRH či LHRH) stimulačního testu.
Molekulární analýza genů pro androgenní receptor umožňuje identifikovat příslušnou mutaci a objasnit tak etiologii u stavů s poruchou citlivosti na androgeny. Funkci androgenního receptoru lze posoudit také nepřímo - laboratorním testem, kdy sledujeme dynamiku hladiny sexuální hormony vázajícího globulinu (SHBG) po aplikaci androgenu.
Pokud je hmatná jen jedna gonáda, zvažujeme její biopsii. Biopsie gonád je indikována jen u malého počtu pacientů (zejména u mužského dysgenetického pseudohermafroditismu a u pravého hermafroditismu).
Při podezření na nádorové onemocnění vyšetřujeme také příslušné nádorové markery.
4. 4. Prenatální diagnostika
má významné místo při další graviditě u rodin se známým výskytem kongenitální adrenální hyperplázie (CAH). Prenatální léčba pomocí dexametazonu podávaného matce umožňuje zmírnit virilizaci genitálu u postiženého ženského plodu. Efektu lze dosáhnout jen tehdy, pokud je léčba zahájena co nejdříve po průkazu gravidity (v ideálním případě již mezi 3.-4. týdnem). Za méně rizikovou než odběr choriových klků se v prenatální diagnostice pokládá časná amniocentéza (na některých pracovištích možná již v 11. týdnu gravidity). Kromě karyotypu se provádí cílené stanovení HLA či DNA analýza k detekci CAR. Při časné amniocentéze lze vyšetřit nejen buňky, ale též stanovit koncentraci 17a-hydroxyprogesteronu, testosteronu a případně i dalších steroidů v plodové vodě. U mužských plodů a u ženských nepostižených plodů se prenatální léčba ukončuje, u postižených ženských plodů léčba pokračuje až do porodu.
5. Určení pohlaví a sexuální identita
Určení matričního (legislativního) pohlaví je podmínkou a předpokladem výchovy v mužském či ženském směru. Legislativní pohlaví by mělo být v optimálním případě určeno již v novorozeneckém období, pokud možno do konce 2. roku věku a nikdy ne po 4. roce. Sexuální identita nesmí být po určení pohlaví zpochybněna.
V praxi je tato problematika obvykle velmi složitá. Vyšetření nutné k definitivnímu rozhodnutí a upřesnění diagnózy je v mnoha případech časově náročné, někdy může být doporučena změna pohlaví Anatomický defekt a funkční hledisko, zejména budoucí sexuální funkce a možná fertilita mají významnou úlohu v určení pohlaví bez ohledu na etiologii poruchy sexuální diferenciace. Vycházíme z perspektivy sexuální funkce v dospělosti a z možností případné chirurgické korekci genitálu. Děti s poruchou sexuální diferenciace musí být včas odborně vyšetřeny a sledovány ve specializovaných centrech. Cílem je hormonálně a psychicky prospívající jedinec v dětství, pubertě i v dospělosti.
U poruch sexuální diferenciace nemusí být pohlavní identita narušena. Je tomu tak například u ženských jedinců s CAH a virilizací genitálu, jejichž sexuální identita je ženská. Někdy však u nich lze pozorovat i určité mužské rysy chování. Předpokládá se, že vystavení plodu androgenům může později ovlivňovat chování a pohlavní cítění. Velký vliv na vývoj sexuální identity má také podíl výchovy.
6. Léčba
Pokud lze, vychází léčba z etiologie poruchy.
6. 1. Nádory
U hormonálně aktivních nádorů postupujeme podle zásad onkologické léčby.
6. 2. Bloky adrenální steroidogeneze
Bloky adrenální steroidogeneze léčíme substituční terapií pomocí glukokortikoidů, u forem se solnou poruchou podáváme též mineralokortikoidy. U virilizovaných dívek se provádí operační korekce genitálu, často vícestupňová. Mezi 1.-2. rokem se obvykle provádí jen redukce hypertrofické klitoris. Dříve prováděnou klitoridektomii pokládá moderní medicína za obsolentní. Klitoridektomie má dnes již jen rituální či náboženský význam a provádí se z těchto důvodů v některých zemích Afriky a Asie. U dívek se závažnější malformací genitálu se provádí vaginoplastika a definitivní úprava genitálu až v peripubertálním období. Vedení ženským či mužským směrem musí být u dětí s CAR v souladu s genetickým pohlavím. Mužští pacienti s enzymatickými defekty mají riziko gynekomastie a nedostatečné virilizace. Někteří mužští pacienti s deficitem 20,22 desmolázy, 3ß-HSD, nebo 17a-HSD jsou vedeni jako ženy. Kromě substituce kortikoidy se u nich provádí odstranění gonád a v příslušném věku se u nich zahajuje substituce ženskými pohlavními hormony.
6. 3. Defekt syntézy testosteronu
Testosteron podáváme u stavů spojených s deficitem. Dlouhodobá léčba androgeny není vhodná v časném dětství. Výsledkem je sice na jedné straně zlepšení vývoje falu, současně však dochází k nežádoucí akceleraci kostního zrání a zhoršení růstového potenciálu.
6. 4. Dysgeneze gonád
Jedinci s dysgenetickými gonádami a chromozomem Y mají vysoké riziko vzniku maligního nádoru gonád. Proto je indikováno co nejčasnější profylaktické odstranění gonád a pečlivé histologické vyšetření. Nádor gonád může být prokázán i v prepubertálním období, po pubertě riziko neoplázie značně vzrůstá. U dysgenetického mužského pseudohermafroditismu (obě gonády dysgenetická testes) a u části pacientů se smíšenou gonadální dysgenezí je obvykle preferováno ženské vedení. Stav je vždy nutno posuzovat individuálně. Ne vždy je změna pohlaví nutná. V každém případě je však nutno provést odstranění dysgenetických gonád, substituci pohlavními steroidy zahajujeme v pubertálním období.
6. 5. Syndromy androgenní insenzitivity Jedinci s deficitem 5 a-reduktázy jsou někdy vedeni jako ženy. V takových případech má být gonadektomie provedena co nejdříve, s cílem zamezit pozdější virilizaci. Provádí se zmenšení klitoris a vaginoplastika. Pokud je nositel této poruchy veden jako muž, před chirurgickou úpravou hypospadie se doporučuje aplikace androgenů k zlepšení vývoje penisu. Lze také aplikovat dihydrotestosteron (DHT), virilizace se někdy v pubertě spontánně zlepšuje. Léčba testosteronem má omezený efekt u mužských jedinců s poruchou androgenní senzitivity, i když určitý příznivý vliv byl pozorován v dospělém věku při použití velmi vysokých dávek depotního testosteronu.
Pacienti s kompletní androgenní insenzitivitou mají díky ženskému fenotypu vedení ženské. Obtížné rozhodnutí bývá u jedinců s neúplnou androgenní insenzitivitou (Reifensteinův syndrom). Postup musí být individuální, s ohledem na stupeň obojetného vývoje genitálu, změnu velikosti penisu po suprafyziologické dávce androgenů a typ mutace androgenního receptoru. Pokud pacient zůstane veden jako muž, je nutná operační korekce (orchidopexe, operační úprava hypospadie). Perspektiva mužského vývoje u geneticky mužských jedinců s obojetným genitálem závisí na anatomických poměrech a možnosti vytvořit funkční mužský genitál. Je-li penis dobře vytvořený (délka, průměr) a jedno nebo obě testes jsou ve skrotu, mužský vývoj je perspektivní. Před definitivním rozhodnutím je vždy nutno posoudit odpověd' falu na krátkodobou léčbu androgenem (například 50 - 100 mg/m2 dlouhodobě působícího androgenu čtyřikrát v intervalu 15 dnů). Pokud lze očekávat příznivý efekt plastické úpravy genitálu, lze doporučit vedení mužským směrem. Někdy se však doporučuje změnit pohlaví na ženské, v tom případě je nutné odstranění gonád (před pubertou), později se provádí chirurgická náhrada vagíny a pacienti dostávají ženskou hormonální substituci.
7. Prognóza
Moderní medicína nabízí i pacientům s poruchami sexuální diferenciace nové možnosti. Jedná se nejen o hormonální substituci a nové techniky operativní úpravy genitálu, ale i o perspektivu budoucí fertility. Fertilita je možná u poruch steroidogeneze při adekvátní hormonální substituci a dobré kompenzaci u obou pohlaví. Umožňuje ji také operativní korekce genitálu ženských jedinců, v rozsahu daném stupněm virilizace. Kromě toho je fertilita nyní možná i u jedinců s dysgenezí gonád a dělohou pomocí asistované reprodukce (dárcovství oocytů). Tuto perspektivu mají nyní nejen ženy s Turnerovým syndromem, ale i biologičtí muži s gonadální dysgenezí a vyvinutou dělohou, vedení ženským směrem.
Určitý problém představují i v současnosti pacienti s neúplnou androgenní senzitivitou. Pokud jsou vedeni v souladu s genetickým pohlavím jako muži, nemusí mít léčba androgeny (ani v suprafyziologických dávkách) uspokojivý efekt na vývoj penisu. I když u celé řady těchto pacientů medikace a chirurgická korekce podstatně zlepší vzhled genitálu a do jisté míry i jeho funkční vlastnosti, vlastní příčinu poruchy odstranit nelze. Někdy se u těchto jedinců rozhodneme ke změně pohlaví na ženské. Hormonální substitucí lze sice bez problémů dosáhnout vývoje "ženské" postavy, zpravidla však neovlivníme akrální růst (ruce, nohy) a rysy obličeje. Také psychika těchto jedinců má někdy navzdory důraznému ženskému vedení mužské rysy. Závěrem je nutno zdůraznit, že porucha sexuální diferenciace obvykle představuje jak pro svého nositele a jeho rodinu, tak i pro lékařský team celoživotní zdravotní, psychický a společenský problém.
Příloha:
Tabulka 1 : Etiologie ženského pseudohermafroditismu
Tabulka 2 : Etiologie mužského pseudohermafroditismu
Tabulka 3 : Klinické vyšetření u pacienta s obojetným genitálem
Tabulka 4 : Laboratorní vyšetření u pacienta s obojetným genitálem
Tabulka 1 : Etiologie ženského pseudohermafroditismu
| Virilizace fetálními androgeny |
| |
Kongenitální adrenální hyperplázie |
| |
|
Deficit 21-hydroxylázy
Deficit 11ß-hydroxylázy
Deficit 3ß-hydroxysteroid dehydrogenázy
|
| Jiné příčiny zvýšené produkce fetálních androgenů |
| |
Fetální adreální adenom
Nodulámí adrenální hyperplázie
Perzistující fetální nadledvinová produkce u nedonošených dětí |
| Fetální virilizace vlivem mateřských androgenů |
| |
Nádory ovarií
Nádory nadledvin
Deficit aromatázy : defekt tvorby estrogenu |
| latrogenní virilizace plodu |
| |
Testosteron a progestiny |
| Pseudohermafroditismus femininus sdružený s kongenitálními malformacemi |
Tabulka 2 : Etiologie mužského pseudohermafroditismu
| Porucha aktivity Leydigových buněk |
| |
Vrozená porucha biosyntézy testosteronu |
| |
|
Kongenitální lipoidní adrenální hyperplázie
Deficit 3ß-hydroxysteroid dehydrogenázy
Deficit 17a-hydroxylázy
Deficit 17,20 desmolázy
|
| |
Hypoplázie Leydigových buněk: defekt LH receptoru |
| Syndromy androgenní insenzitivity |
| |
Kompletní androgenní insenzitivita
Parciální androgenní insenzitivita
Deficit 5a-reduktázy |
| lnkompletní diferenciace testes s deficitní tvorbou testosteronu a AMH |
| |
XY gonadální dysgeneze
Smíšená gonadální dysgeneze
|
| Další formy |
| |
latrogenní mužský pseudohermafroditismus
Mužský pseudohermafroditismus spojený s dalšími kongenitálními anomáliemi
Perzistující struktury Müllerových vývodů |
Tabulka 3 : Etiologie poruchy u pacienta s obojetným genitálem podle počtu hmatných gonád
Rodinná anamnéza, somatické vyšetření a cílené vyhledávání dysmorfických příznaků
Vyšetření zevního genitálu |
| |
Obě gonády nejsou hmatné |
| |
|
Ženský pseudohermafroditismus: kongenitální adrenální hyperplázie (deficit 21-hydroxylázy)
Mužský pseudohermafroditismus
|
| |
Jedna gonáda je hmatná |
| |
|
Abnormální diferenciace gonád
Smíšená gonadální dysgeneze (X0/XY)
Pravý hermafroditismus |
| |
Dvě gonády jsou hmatné |
| |
|
Mužský pseudohermafroditismus
Porucha biosyntézy testosteronu
Defekt androgenního receptoru
Deficit 5a-reduktázy
Pravý hermafroditismus |
Tabulka 4 : Laboratorní vyšetření u pacienta s obojetným genitálem podle počtu hmatných gonád
| Obě gonády nejsou hmatné |
| |
karyotyp
plazmatická koncentrace 17a-hydroxyprogesteronu
plazmatická koncentrace 11-deoxykortizolu
|
| Jedna gonáda je hmatná |
| |
Jedna gonáda je hmatná karyotyp, stimulační test s hCG, biopsie gonád pánevní ultrasonografie, laparoskopie (laparotomie) |
| Dvě gonády jsou hmatné |
| |
karyotyp
stimulační test s hCG a vyšetření plazmatické koncentrace testosteronu, dihydrote sto steronu, dehydroepiandrosteronu a androstendionu před podáním hCG a 3.-4. den po hCG (různé modifikace testu)
vyšetření androgenního receptoru
test androgenní senzitivity
Molekulární (DNA) analýza
Sinografie |
Obrázek 1: Vyšetření karyotypu u dítěte s obojetným genitálem -
dignostický algoritmus
Literatura u autora
