Mužská infertilita - "guidelines" 2004

09.02.2010 20:16

 MUDr. Vladimír Kubíček, CSc. 


Diagnostické a terapeutické možnosti při ošetřování infertilních mužů se relativně rychle a dynamicky vyvíjí. Každé pracoviště, každá národní a mezinárodní odborná společnost se snaží prezentovat k určitému datu souhrn informací, které jsou racionální a užitečné pro klinickou praxi. Mají být vodítkem ("guidelines") při rozhodování o diagnostickém a léčebném postupu. Protože každý pacient - u infertility každý pár - je jiný, nelze guidelines považovat za kuchařskou knihu. Souhrn "up to date" informací k určitému datu je však užitečný. V tomto souboru informací vycházíme z "Guidelines for the investigation and treatment of male infertility", které vydala Evropská urologická asociace ("European Association of Urology - EAU") ku příležitosti svého XIX. kongresu v březnu 2004 ve Vídni. Přihlížíme ale také k informacím z časopisu "Postgraduální medicína" 4/2004 - monotématické číslo "Klinická andrologie a sexuologie", vydaného v dubnu 2004 v Praze ku příležitosti IX. andrologického sympózia v Českém Krumlově.

   1. Úvod 
   1.1. Definice 
   "Neplodnost je neschopnost dosáhnout otěhotnění do jednoho roku u sexuálně aktivního páru, který nepoužívá antikoncepci" (WHO, 1995). Asi 25 % párů nedosáhne otěhotnění během jednoho roku, přičemž jen 15 % vyhledá lékařskou péči pro neplodnost a 5 % zůstává nedobrovolně bezdětných.

   1.2. Prognostické faktory 
   Hlavní faktory, ovlivňující prognózu infertility: 
- trvání infertility 
- primární či sekundární infertilita 
- výsledky vyšetření spermatu 
- věk a stav fertility u ženy

   V urologické a v andrologické praxi se lékař setká s infertilními pacienty trpícími onemocněním urogenitálu. Měl by být schopen patřičně vyšetřit všechny muže s redukovanou kvalitou spermatu. Diagnostika je nezbytná k rozhodování o patřičné terapii (medikamentózní, operační, asistované reprodukci).

   2. Diagnostika 
   2.1. Úvod. 
   Diagnostika mužské infertility musí být soustředěna na onemocnění s vysokou prevalencí, jako jsou varikokély, testikulární a epididymální abnormality, obstrukce vývodných pohlavních cest, anomálnie prostaty a semenných váčků (tab.1). Současné vyšetření partnerky je zapotřebí, i když jsou nálezy u muže abnormální.

Tab.1: Hlavní příčiny mužské infertility

Testikulární insuficience
  -Kryptorchismus
-Orchitis (virová)
-Torze varlete
-Cytotoxická terapie (chemoterapie)
-Radioterapie
-Genetické postižení (Klinefelterův syndrom, Y delece)
Endokrinní onemocnění
  -Kallmannův syndrom
-Prader - Willy syndrom
-Onemocnění hypofýzy (adenomy, infekce)
Obstrukce mužských pohlavních cest
  -Kongenitální absence vas deferens / epididymis
-Muellerovská cysta prostaty
-Epididymální obstrukce (infekční, kongenitální)
-Stav po operaci třísla či skróta
Spermatické protilátky 
Medikace, životní prostředí, stress, celkové onemocnění 
Varikokéla 
Sexuální potíže / problémy s ejakulací 
Idiopatické

    2.2. Analýza spermatu 
   Andrologické vyšetření je indikováno, pokud analýza spermatu vykazuje abnormality (tab.2.). Analýza spermatu stále představuje základ pro důležitá rozhodnutí o patřičné léčbě, proto je velmi žádoucí standardizace kompletního laboratorního zpracování spermatu.

   Tab.2: Přehled standardních hodnot analýzy spermatu podle WHO kritérií z roku 1999. 

Objem: 2,0 ml a více
pH : 7,0 - 8,0
Koncentrace spermií: 20 milionů/ml a více
Celkový počet spermií: 40 milionů / ejakulát a více
Pohyblivost: 50 % a více spermií s progresivní pohyblivostí a 25 % s rychlou pohyblivostí během 60 minut po ejakulaci
Morfologie: 14 % a více spermií normálního tvaru a stavby
Vitalita: více než 50 % spermií
Leukocyty: méně než 1 milion / ml
Immunobead test: méně než 50 % spermií s adherujícími částicemi
MAR-test: méně něž 50 % spermií s adherujícími částicemi

(morfologie - podle kriterií Krugerových a Menkfeldových) 
(MAR = mixed antiglobulin reaction)

   Frekvence vyšetření spermatu 
   Pokud jsou hodnoty dle WHO normální, může být jedno vyšetření dostačující. Pokud výsledky nejsou v normě u dvou vyšetření, jsou nutná další andrologická vyšetření. Důležité je rozlišovat mezi oligozoospermií (méně než 20 milionů spermií/ml ejakulátu), astenozoospermií (méně než 50 % pohyblivých spermií) a teratozoospermií (méně než 14 % normální stavby). Velmi často se tyto tři patologie vyskytují současně jako oligoastenozoospermia (OAT) syndrom. V extrémních případech OAT syndromu (méně než 1 milion spermií/ml), stejně jako u azoospermie je zvýšená incidence obstrukce mužských semenných vývodných cest a genetických abnormalit.

 2.3. Hormonální vyšetření 
   U infertilních mužů mají endokrinní malfunkce větší prevalenci než v obecné populaci, nejsou ale přítomné vždy. Hormonální vyšetření může dle EAU být omezeno na stanovení hladin FSH, LH a testosteronu. U mužů s azoospermií a extrémním OAT syndromem je nutno rozlišit mezi obstrukční a neobstrukční příčinou stavu. Mezi kriteria s podstatnou prediktivní hodnotou pro obstrukci jsou normální hladiny FSH a oboustranně normální objem varlat. Nicméně 29 % mužů s normální hladinou FSH může mít defektní spermiogenezi.

   2.3.1. Hypergonadotropní hypogonadismus (zvýšené hladiny FSH/LH) 
   Primární testikulární vývojové postižení se zvýšenou hladinou gonadotropinů je izolovaným selháním spermiogeneze, které není způsobeno poruchou endokrinního systému. Příčiny mohou být: 

- Kongenitální - Klinefelterův syndrom (někdy současně s gynekomastií), anorchia, enzymatické defekty v syntéze androgenů a kryptorchismus. 

- Získané - po orchitis, testikulární torzi, kastraci a cytotoxické terapii.

   2.3.2. Hypogonadotropní hypogonadismus (deficitní hladiny FSH/LH) 
   Nízké hladiny gonadotropinů jsou způsobeny dysfunkcí hypofýzy nebo hypothalamu jako následky: 

- Kongenitálních anomálií - izolované selhání sekrece FSH a LH (Kallmannův syndrom, spojený s anosmií), izolované selhání sekrece LH (fertilní eunuchoidismus), idiopatický hypopituitarismus a opožděná puberta. 

- Získaných anomálií - celkově jako vyjádření komplexního postižení hypofýzy nebo hypothalamu, nebo iatrogenní postižení (gonadotropin-releasing hormon GnRH agonisté a antiandrogeny)

   Je-li podezření na hypogonadotropní hypogonadismus, má vyšetření zahrnovat magnetickou rezonanci (MRI) hypofýzy a LHRH stimulační test.

   2.4. Mikrobiologické vyšetření 
   Indikací k mikrobiologickému vyšetření jsou abnormální výsledky vyšetření moči, infekce močového traktu, "prostatitis, epididymitis, silent ejaculate infections" (MAGI), a sexuálně přenosná onemocnění (STDs). Klinický význam leukocytů nalezených v ejakulátu při vyšetření nebyl dosud přesně stanoven. Nicméně v kombinaci s nízkým objemem ejakulátu to může být známka (případně parciální) obstrukce ejakulatorních duktů, způsobené (případně chronickou) infekcí prostaty a semenných váčků. Infekce genitálu mohou postihovat spermiogenezi produkcí spermatotoxických volných kyslíkových radikálů. Gonorrhoea a Chlamydia trachomatis mohou také způsobovat obstrukci nadvarlete a vas deferens.

   2.5. Genetické vyšetření
   Podstatná část problémů s mužskou plodností, která bývala označována jako idiopatická, má ve skutečnosti genetický původ. Odběrem rozsáhlé rodinné anamnézy a stanovením karyotypu lze detekovat mnoho z těchto postižení. To přináší nejen diagnostické informace, ale umožňuje i správné genetické poradenství, které je důležité zejména v souvislosti s ICSI (intracytoplasmic sperm injection). Postižení fertility a možný genetický defekt může být přenesen na potomstvo. 
   Chromozomální abnormality jsou obvyklejší o mužů s extrémním OAT syndromem a s azoospermií. Nejčastější chromozomální abnormalitou je Klinefelterův syndrom (47 XXY), který postihuje asi 10 % mužů s azoospermií. Klinefelterův syndrom je charakterizován gynekomastií a hypergonadotropním hypogonadismem. Někdy bývá současně eunuchoidní fenotyp a někdy psychické postižení. Obě varlata jsou velmi malá, s tubulární sklerózou. Asi u 60 % pacientů klesají s věkem hladiny androgenů na úroveň vyžadující androgenní substituční terapii. 
   Muži s extrémně nízkou kvalitou spermatu mohou mít chromozomální translokace a delece, které mohou být hereditární a mohou způsobovat habituální aborty nebo kongenitální malformace u potomků. Vyšetření karyotypu je doporučováno u všech mužů s menší koncentrací spermií než 1 milion/ml, a u těch mužů, kteří jsou kandidáti na ICSI. 
   V případech azoospermie či těžké OAT lze nalézt delece v oblasti azoospermického faktoru (AZF) Y chromozomu, a proto je doporučováno jeho vyšetření. Prevalence Y delecí je v této skupině pacientů zváženíhodná (kolem 5%). Identifikace Y delece znamená, že defekt bude přenesen na syny muže, kteří budou také infertilní. 
   Při provádění ICSI operačně získanými spermiemi (surgically retrieved sperm cells) při diagnóze bilaterální kongenitální absence vas deferens (CBVAD) mají být oba partneři (muž i žena) vyšetřeni na mutace CFTR genu (cystic fibrosis transmembrane regulator). Kromě toho, že způsobuje cystickou fibrózu, je tento gen spojen také s CBVAD a 85 % mužů s diagnostikovanou CVBAD je pozitivní na jednu či dvě CFTR genové mutace. Tam, kde je partnerka nosičkou CFTR mutace, je až 25 % pravděpodobnost, že se narodí dítě s CF či CBVAD - v závislosti na typu mutace. V těchto případech je doporučováno vždy genetické poradenství.

   2.6. Ultrasonografie 
   Ultrasonografie je velmi užitečným prostředkem pro lokalizaci intraskrotálních defektů. Barevná dopplerovská sonografie skrota může detekovat varikokélu asi u 30 % infertilních mužů. Tumory varlat jsou zjištěny asi u 0,5 % infertilních mužů a testikulární mikrokalcifikace - potenciálně premaligní stav - asi u 5 % infertilních mužů, zejména u pacientů s anamnézou kryptorchismu. 
   Transrektální ultrasonografie (TRUS) je indikována u mužů s malým objemem ejakulátu (méně než 1,5 ml) a k vyloučení obstrukce ductus ejaculatorii způsobené kupř. cystou prostaty či stenózou ejakulatorních duktů.

   2.7. Biopsie varlat 
   Indikací k provedení testikulární biopsie jsou azoospermie a extrémní OAT syndrom při normálním objemu varlat a normálních hladinách FSH. Biopsie má rozlišit mezi testikulární insuficiencí a obstrukcí mužských semenných cest. 
   Patologická klasifikace: 
- Absence semenotvorných kanálků (tubulární skleróza) 
- Přítomnost pouze Sertoliho buněk (Sertoli cell only syndrom) 
- Zástava dozrávání spermií (maturation arrest) - inkompletní spermiogeneze, nepřekračující stadium spermatocytu 
- Hypospermatogeneze - jsou přítomny všechny typy buněk až ke spermatozoím, ale je zde znatelné snížení počtu buněk reprodukujících spermatogonie.

   Může být nalezen i testikulární karcinom in situ, zejména u mužů s bilaterálními testikulárními mikrokalcifikacemi ve varlatech a u mužů s anamnézou tumoru varlete.

 3. Léčba
   3.1. Poradenství 
   Faktory životního stylu mohou být někdy zodpovědné za snížení kvality spermatu, kupř. abusus alkoholu, užívání anabolických steroidů, extrémní sporty (trénink maratónu, excesivně namáhavé sporty). Negativně může působit zvýšení teploty šourku při nošení termálního spodního prádla, častá sauna či horké koupele, nebo expozice vysoké teplotě prostředí. Značné množství léků může ovlivnit spermatogenezi.

   3.2. Medikamentózní (hormonální) léčba 
   Žádné studie nepotvrdily, že hormonální terapie - kupř. humánní menopauzální gonadotropin (HMG) nebo humánní choriový gonadotropin (hCG), androgeny, antiestrogeny (clomiphen a tamoxifen), inhibitory prolaktinu (bromokryptin) a steroidy vedou ke zlepšení poměru otěhotnění u mužů s idiopatickým OAT syndromem. Nicméně některé primárně endokrinologické patologie lze léčit medikamentózně. 
- Nízká hladina testosteronu je indikací k substituční terapii testosteronem. Substituce přesahující normální fyziologické hodnoty má negativní efekt na spermatogenezi. 
- Hypogonadotropní hypogonadismus - pulzatilní GnRH, i.v. nebo s.c., obvyklá začáteční dávka je 5 mcrg, zvyšuje se pokud je nutno na 10 - 20 mcrg, podává se po 90 minutách. Alternativně lze podat hCG 1500 j. a HMG 150 j.(FSH) i.m. dvakrát týdně.

   U pacientů se spermatickými protilátkami nejsou doporučovány kortikosteroidy pro závažné vedlejší nežádoucí účinky a ne zcela prokázaný dostatečný účinek.

   3.3. Operační léčba
   3.3.1. Varikokéla 
   Léčba varikokély je kontroverzní záležitostí klinické andrologie. Tato kontroverze není založena jen na skutečnosti, že je nutné léčit varikokélu, ale hlavně na významu varikokély jako příčiny poruchy spermiogeneze. Výsledky významného počtu non-randomizovaných studií podporují význam varikokély jako příčiny poruchy fertility. V minulosti prospektivní randomizované studie neprokazovaly rozdíl v otěhotnění při léčbě operační a při léčbě poradenstvím. Menší studie a studie, které v současné době "běží" ukazují efekt ("benefit in favour") operační léčby varikokély. K léčbě varikokély je používáno mnoho operačních a radiologických technik. Úspěšná léčba vede k signifikantnímu zlepšení kvality spermatu nejméně u 44 % léčených mužů.

   3.3.2. Mikrochirurgie / epididymovazostomie 
   Tyto operace by měli provádět pouze urologové se zkušenostmi s mikrochirurgickou operativou. Vzhledem k omezenému efektu na "pregnancy rate" (20 - 30 %) je doporučováno kombinovat epididymovazostomie s mikrochirurgickou aspirací spermatu (MESA) a s kryoprezervací získaných spermií k ev. ICSI. Indikace k epididymovazostomii jsou kongenitální a získané obstrukce na úrovni epididymis za přítomnosti normální spermiogeneze (testikulární biopsie).

   3.3.3. Vazovazostomie 
   Vazovazostomie může být provedena buď makroskopicky či mikroskopicky, přičemž mikrochirurgické provedení je mnohem efektivnější ve zlepšení "pregnancy rates". Pravděpodobnost dosažení otěhotnění je nepřímo úměrná délce trvání obstrukce, po 8 letech klesá pod 50 %. Důležitým prognostickým faktorem je vznik antispermatických protilátek, kvalita spermatu a věk partnerky. Asi u 20 % mužů, kteří podstoupili vazovazostomii, se kvalita spermatu zhoršuje až k azoospermii během jednoho roku. Špatná kvalita spermatu a autoprotilátky často zabraňují spontánnímu otěhotnění, a poté je indikována asistovaná reprodukce.

   3.3.4. MESA 
   MESA v kombinaci s ICSI je indikována tehdy, pokud nelze provést rekonstrukci (vazovazostomie, epididymovazostomie), nebo pokud je rekonstrukce neúspěšná. Alternativou může být perkutánní aspirace spermií z caput epididymis (PESA). Pokud MESA či PESA nepomohou k získání spermatozoí, nebo je získáno jen velmi malé množství pohyblivých spermatozoí, může být proveden odběr testikulární tkáně ("microsurgical sperm retrieval") k extrakci (TESE) a získané spermie mohou být použity k IVF - ICSI.

   3.3.4 Transuretrální incize ductud ejaculatorius nebo centrálně lokalizované prostatické cysty. 
   Distální obstrukce vývodného semenného traktu jsou obvykle způsobeny infekcí prostatické uretry a akcesorních žlaz, nebo cystou v centru (střední čáře) prostaty. Léčba obstrukce transuretrální incizí cysty nebo ejakulatorního duktu může vést ke zlepšení kvality spermatu a někdy ke spontánnímu otěhotnění.

   4. Sexuální dysfunkce
   4.1. Poruchy ejakulace 
   Retrográdní ejakulace či anejakulace mohou být způsobeny: 
- neurologickým onemocněním - sclerosis multiplex, diabetes mellitus (neuropatie) či poraněním míchy. 
- poraněním prostaty a uretry iatrogenně - operace prostaty, hrdla močového měchýře, sympatektomií či operací v retroperitoneu (retroperitoneální lymfadenektomie pro tumoty varlat) 
- terapií antidepresivy

   Často není příčina retrográdní ejakulace zjištěna. Diagnóza je pak stanovena na základech anamnestických a laboratorních - vyšetřením moči po ejakulaci. O retrográdní ejakulaci může jít i při velmi malém objemu ejakulátu (parciální retrográdní ejakulace). 
   Léčba retrográdní ejakulace je zaměřena na vyvolávající příčinu, spermie z moči odebrané po ejakulaci lze užít k asistované reprodukci. 
   Anejakulaci lze řešit vibrostimulací nebo elektroejakulací. Asi u 90 % pacientů s poraněním míchy lze indukovat ejakulaci, ale kvalita spermatu je často nízká, s malým počtem pohyblivých spermií. To vysvětluje nízké procento úspěchu intrauterinní inseminace u těchto pacientů. Často jsou nutné techniky IVF - ICSI.


   Tyto Evropské urologické "guidelines" s datem vzniku březen 2004 obsahují řadu velmi užitečných informací, ale také řadu tradičně se opakujících nonsensů, které se stále přepisují z jedněch "guidelines" do druhých. 
   Příkladem může být rozsah hormonálního vyšetření u infertilního muže (pouze LH, FSH, testosteron), velmi skeptický postoj k hormonální léčbě mužské infertility, uvádění PESA jako alternativy k MESA a uvádění biopsie testis jako diagnostické techniky.

   Urologové, kteří se zabývají andrologií z více než 50 % svého pracovního vytížení mají své zkušenosti. Andrologie jako obor komparabilní s gynekologií se formuje. Informace o aktuálních diagnostických a terapeutických postupech často zestárnou tak rychle, že v okamžiku, kdy jsou publikovány, již neplatí. 
   Proto je nutné "guidelines" brát jako pomůcku, jako nutné minimum znalostí, nikoli jako závazný postup. Nenahrazují zkušeného lékaře.

MUDr. Vladimír Kubíček, CSc. 
kubicekmudr@iol.cz


—————

Zpět