Mužská antikoncepce
09.02.2010 15:54Vladimír Kubíček
Mužská antikoncepce je předmětem zájmu od prehistorie lidstva. Příkladem primitivní antikoncepce může být naříznutí močové trubice muže za šourkem na hrázi, které se udržovalo průchodné rostlinnou zátkou. Před stykem se zátka vyjmula a sperma při ejakulaci odteklo mimo pochvu.
Hledáním moderní, bezpečné a účinné antikoncepce pro muže se intenzivně zabývá andrologický výzkum.
Kromě účinnosti a spolehlivosti musí mužská antikoncepce splňovat kriteriumbezpečnosti pro celkový zdravotní stav a reverzibility plné fertility po vysazení antikoncepce.
Současné metody mužské antikoncepce jsou coitus interruptus, periodická abstinence v periovulačni době partnerky, kondom a vazektomie. Tyto možnosti jsou ve srovnání s možnostmi antikoncepce u žen omezené a často nevyhovují sexuálnímu životu partnerského páru.
Dne 29.června roku 1997 se ve Výmaru sešli významní vědci z celého světa, zabývající se mužskou antikoncepcí (tzv." Weimar Summit Meeting"). Výsledkem jejich setkání je Výmarský manifest mužské antikoncepce (" Wiemar Manifesto on Male Contraception "). Manifest reprezentuje názory zástupců akademických institucí (předsedou je prof. E. Nieschlag z Muensterské univerzity), i mezinárodních organizací jako je Rada pro populaci ("Population Council") z New Yorku a WHO ze Ženevy. Přetiskujeme jeho plné znění v originále.
The Weimar Manifesto on Male Contraception
Leading researchers from all over the world met in Weimar (Germany) on June 29, 1997 for a Summit Meeting to discuss the current status and prospects for male hormonal contraception. The researchers represented academic institutions as well as international organisations such as the Population Council (New York) and the World Health Organisation (Geneva).
All agreed that contraception is an essential component of reproductive health for men and women. Without contraception, all socioeconomic progress and the future of this planet are endangered. Apart from vasectomy and condoms, no contraceptives are available for men. New forms of male contraception are required to involve men more actively in family planning and to share the benefits and burdens of contraception more equitably.
The researchers agreed that clinical research had show that a reversible male hormonal contraceptive is feasible and effective. However, it has not yet been possible to show wide acceptability due to the inadequate funding for largescale clinical trials. There is a pressing need for product development and clinical trials of new, long-acting testosterone preparations and combinations with other agents. With adequate funding, a male hormonal contraceptive could be available in the near future.
Since any contraceptive method can only be brought to practical usage by pharmaceutical companies, the researchers urged the pharmaceutical industry to become actively involved in the development of novel male contraceptives. They also appealed in the spirit of the UN Cairo Declaration to politicians and research foundations to commit themselves to the development of male contraception for the sake future generations.
Prof. E. Nieschlang (Chair) University of Münster, Germany
Prof. M. T. Mbizvo WHO, Geneva, Switzerland
Dr. H. M. Behre University of Münster, Germany
Dr. C. Meriggiola University of Bologna, Italy
Prof. W. Bremner University of Washington, Seattle, USA
Dr. K. Sundaram Population Council, New York, USA
Prof. E. Diczfalusy Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden
Prof. R. Swerdloff University of California, Los Angeles, USA
Prof. D. J. Handelsman University of Sydney, Australia
Prof. C. Wang University of California, Los Angeles, USA
Prof. I. Huhtaniemi University of Turku, Finland
Dr. F. Wu University on Manchester, UK
Dr. E. Johansson Population Council, New York, USA
Současné možnosti mužské antikoncepce:
1. Ovlivnění hypotalamo-hypofyzárně-gonadální (HHG) osy androgeny a gestageny.
Testikulámí funkce jsou řízeny zpětnovazebnou hormonální "smyčkou" z mozkových center. Hypotalamus uvolňuje pulzatilnì GnRH = gonadotropin releasing hormon, nazývaný též LHRH (luteotropin releasing hormon) či gonadoliberin. Pod vlivem hypotalamické stimulace hypofýza produkuje FSH (folikulystimulační hormon), který působí na germinální buňky a LH (luteinizaèní hormon), který stimuluje Leydigovy buňky varlat k sekreci testosteronu.
Intratestikulární hladina testosteronu, která je nutná ke spermatogenezi, převyšuje systémovou hladinu testosteronu v krevním oběhu 50 x až 100 x. Systémová testosteronémie je také informací pro hypotalamus (negativní zpětnovazebný okruh) pro zvýšení či snížení sekrece GnRH.
1.1. Systémovým podáním exogenních androgenù lze utlumit hypotalamickou a hypofyzámí produkci řídících hormonù LH i FSH a snížit současně intratestikulární sekreci a koncentraci testosteronu. Tím lze účinně dosáhnout útlumu spermatogeneze. Nevýhodou je nutnost podávat parenterálně vyšší dávky androgenù - u testosteron enantátu 200 mg týdně, které zvyšují androgenémii výraznì nad fyziologické hodnoty. Kromě nepraktického častého intramuskulárního podání je nevýhoda i v kolísání hladin androgenù (nejvyšší bezprostřednì po podání) a nepříznivé vedlejší úřinky: akné, polycytémie, retence natria a tekutin, poruchy rovnováhy metabolizmu cholesterolu a tukù, zvýšení rizika cévních mozkových příhod ve vyšším věku.
Současně mohou být pozorovány změny psychické, podrážděnost a zvýšená sexuální apetence, které mohou komplikovat partnerské vztahy.
Speciální program WHO pro výzkum, vývoj a výuku v oblasti lidské reprodukce ve spolupráci s dalšími institucemi inicioval program syntézy steroidů s cílem vyvinout nové estery testosteronu. Nejslibnějším pro další výzkum se jeví testosteron buciklát (TB). Ve studii vedené" WHO Task Force on Methods For the Regulation of Male Fertility" (1997) byly zjištěny následující údaje:
Hladiny gonadotropinů byly významně sníženy po jednorázové dávce 600 mg TB, bez změn hladin SHBG. Mírné zvýšení hladin estrogenù nedosáhlo statistické významnosti. Bylo zjištěno signifikantní zvýšení tělesné hmotnosti, hematologických parametrù, libida a potence. Nebyly zjištěny signifikantní změny uroflowmetrické, změny objemu prostaty (mìřeno transrektální sonografií) a hladin PSA. Nebyly registrovány změny, které by bylo možno hodnotit jako nežádoucí vedlejší účinky. U mužů, kteří dostávali 1200 mg testosteron buciklátu nebylo zjištěno zvýšení hladin celkového testosteronu nad fyziologické hodnoty, ale bylo zjištěno signifikantní zvýšení hladiny dihydrotestosteronu. Hladiny FSH a LH u části mužů klesly na detekovatelné minimum, a u těchto mužů byla také zjištěna azoospermie. Azoospermie bylo dosaženo v 10. týdnu po podání dávky, a přetrvávala několik týdnù. U mužů s azoospermií byla zjištěna změna hladin SHBG jako reakce na podání androgenu, která je pravděpodobně významná pro dosažení suprese spermatogeneze.
Klinický vývoj využití testosteron buciklátu je pomalý. Objevily se proto snahy využít pro antikoncepci vyzkoušený testosteron undekanoát (TU), užívaný více než 20 let jako HST. Nieschlag a Behre (1997) podávali testosteron undekanoát i.m. v animální a humánní studii. Hypogonadálním pacientům byl podáván TU v dávce 250 a 1000 mg. Dávka 250 mg nezvýšila dlouhodobě testosteronémii, dávka 1000 mg zvýšila signifikantně testosteronémii od 7. dne do 7. týdne po podání. Intermediální poločas testosteron undekanoátu byl 20,9 + - 6 dnů. Svojí délkou se nachází mezi testosteron enantátem (4,5 dne) a testosteron buciklátem (29,5 dne) a je možné jej tedy využít k hormonální antikoncepci.
1.2. Pokud je současně s androgeny podáván gestagen, je možné dávky androgenů snížit, a v kombinaci dosáhnout supresivního efektu na spermiogenezi s výrazným snížením výskytu vedlejších nežádoucích účinků. Použité gestageny se užívají také jako kontraceptiva u žen, a to s dobrým bezpečnostním profilem. U mužů se kombinací androgen + gestagen podařilo dosáhnout azoospermie v 40 - 80 % u kavkazské (tzv. bílé) rasy.
Důkazy o snížení fertilizační kapacity reziduálních spermií in vitro u oligozoospermie indukované sexuálními steroidy ukazují, že azoospermie nemusí být nutným požadavkem pro účinnou antikoncepci. Ve studiích s aplikací 200 mg testosteron enantátu týdně (opět WHO Task Force on Regulation of Male Fertility, v letech 1987 - 1994) bylo dosaženo snížení denzity spermií pod 3 mil/ml u 95 % mužů kavkazské rasy a 98 % mužů asijské rasy. (Rozdíly responzibility na supresi spermatogeneze mezi rasami jsou v některých studiích ještě větší: 74,3 % kavkazská - 89,9 asijská. Nebyly dosud uspokojivě vysvětleny). V této studii byl podáván samotný androgen - testosteron enantát v dávce 200 mg týdně i.m. Při oligozoospermii s denzitou spermií pod 3 mil./ml bylo dosaženo Pearlova indexu 1,4 na 100 osob a rok. To je zcela srovnatelné s výsledky moderní antikoncepce u žen (p.o., injekční, IUD), a převyšuje index u kondomu (index 12), u přerušení styku (index 18) a periodické abstinence (index 20).
Plazmatické hladiny testosteronu při monoaplikaci testosteron enantátu převyšovaly 3 x fyziologickou normu. Nejčastějším vedlejším účinkem bylo akné (4 %), a pokles HDL cholesterolu o 15 %. Týdenní interval podání byl příliš krátký, nepraktický a vedl k vysokému procentu přerušení terapie se strany mužů.
Gestageny jsou látky s antiandrogenním účinkem na úrovni hypofyzární (tlumí produkci gonadotropinů) a testikulární (přímý útlum spermatogeneze). Mají také určitou 5 alfa - reduktázovou aktivitu, kterou mohou rušit přímý efekt vysokých dávek exogenních androgenů na stimulaci spermatogeneze.
Mohou v tomto smyslu působit synergisticky či aditivně s androgeny, což umožňuje snížit potřebnou dávku léku. Nové syntetické steroidy, jako levonorgestrel, desogestrel, gestoden a norgestimát jsou vysoce účinné v mikrogramových množstvich (30 - 150 ug/den), kdy účinně inhibují ovulaci u žen. Používají se také ve formě podkožních implantátů: Norplant = levonorgestrel (Wyeth) a Implanon = 3 - ketodesogestrel (Organon). Dávka, nutná k supresi spermatogeneze u muže je intenzivně studována.
Časné studie využívaly kombinace "sub - replacement" (pod-substitučních) dávek androgenů a danazolu, nebo cyproteronacetátu, norethisteronacetátu či levonorgestrelu. Podání kombinace 500 mcrg levonorgestrelu p.o. a 100 mg testosteron enantátu i.m. týdně indukovalo rychlejší a výraznější supresi spermatogeneze než testosteron enantát samotný. Současná suprese hladin HDL cholesterolu však ukazuje na nevhodnost pro dlouhodobé podávání. Ani nižší dávky levonorgestrelu (250 - 125 mcrg denně) nejsou bez vedlejších účinků na lipidový metabolizmus muže.
Při hodnocení efektu 300 mcrg desogestrelu (D) denně p.o. a 50 mg testo steron enantátu (TE) bylo dosaženo 100 % azoospermie. V komparaci s dávkami 150 mcrg D + 100 mg TE (50 % azoospermie) a 300 mcrg D + 100 mg TE (75% azoospermie) je tato kombinace dávek účinnější a se stejným efektem na supresi HDL cholesterolu jako ostatní dávky. Nebyly zaznamenány vážnější negativní reakce.
1.3. Zkušenosti s látkami odvozenými od gestagenů jsou u mužů při léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Cyproteronacetát byl vyvinut jako sekundární produkt při vývoji gestagenů pro ženy. Tlumí sekreci gonadotropinů a spermatogenezi a současně narušuje maturaci spermií v nadvarleti. Jeho podávání je však spojeno se symptomy deficitu androgenů. V dávce 100 - 50 mg denně spolu se suplementací androgenů (testosteron enantát) došlo k útlumu spermatogeneze během 6 - 9 týdnů při zachovaných sexuálních funkcích. Výhodou je nízká hepatotoxicita. Jeho užití jako kontraceptiva je dále zkoumáno.
2. Agonisté a antagonisté GnRH.
2.1. Agonisté GnRH: v letech 1979 až 1992 byla provedena studie se supresí spermatogeneze pomocí dekapeptylu, buserelinu a nafarelinu. Produkce spermií byla snížena na úroveň azoospermie jen u malé části mužů, u části byl efekt na spermatogenezi malý nebo se nedostavil.
Kombinace GnRH agonistů a androgenů přinesla lepší efekt: 88 % mužů kavkazské rasy dospělo k azoospermii do 3 měsíců, (ve srovnání se samotným podáváním testosteron enantátu: 43 - 67 % do 3 - 6 měsíců). V dalších studiích se ukázalo, že odložené podání testosteronu je s lepším efektem nežli konkomitantní podávání obou preparátů. V těchto studiích bylo dosaženo azoospermie v podstatně kratší době 6-8 týdnů.
2.2. Antagonisté GnRH: tyto látky peptidové či proteinové povahy blokují účinky GnRH, jsou velmi efektivní v supresi spermatogeneze, ale jejich biologický poločas je velmi krátký. Jako kontraceptiva by musely být podávány subkutánně a denně v dávce kolem 20 mg. Látka nepeptidové povahy, která by blokovala GnRH je ve stadiu výzkumu. Podání utlumí HHG osu a zastaví tak kromě spermatogeneze také produkci testikulárních androgenů. Tato forma antikoncepce by vyžadovala současně substituci androgenů, aby tkáně netrpěly andopenií se všemi jejími důsledky.
Nedávné animální studie ukazují, že suprese spermatogeneze, dosažená účinkem antagonistů GnRH může být udržována účinky samotných androgenů po vysazení antagonisty. Humánní studie to však nepotvrdily. Po kompletní supresi spermatogeneze cetrorelixem v kombinaci s 19 - nortestosteron hexyloxyfenylpropionátem kontinuální injekce androgenu samotného ve stále stejné dávce nevykázala supresi gonadotropinů, neudržela se azoospermie a spermie se po vysazení antagonisty GnRH opět objevily v ejakulátu.
Relativně vysoké dávky nákladných GnRH antagonistů jsou nutné jen po několik dnů, na začátku supresivní fáze. Poté, co jsou gonadotropiny a testosteron dostatečně suprimovány, lze supresivní účinek udržet mnohem nižšími dávkami (2 mg denně či méně). Tato koncepce iniciální a udržovací dávky je základem vývoje depotních přípravků GnRH antagonistů, které uvolňují malé dávky aktivní složky po jedné injekční aplikaci. Bylo prokázáno, že první GnRH antagonista v depotní formě - cetrorelix pamoát - suprimuje hladiny LH, FSH a testosteronu 3 týdny po Lm. podání, pokud byla předtím podána iniciální "loading" dávka. Budoucnost je v podobě levnějších a perorálně aplikovatelných GnRH antagonistů. V kombinaci s novým esterem testosteronu - buciklátem nebo s undekanoátem jsou považovány za slibnou, vysoce efektivní, bezpečnou, praktickou a plně reverzibilní mužskou kontracepci.
3. Narušení maturace spermií v epididymis a blokáda ferlilizace vajíčka.
3.1. Výzkumu mužské kontracepce je věnována velká pozornost v Číně. V sedmdesátých letech byla v Číně věnována pozornost gossypolu. Jeho "antifertilní" účinnost přesahuje 99 %, ale nelze jej klinicky užívat jako mužskou perorální kontracepci pro závažné vedlejší nežádoucí účinky, jako jsou hypokalémie a ireverzibilita efektu po vysazení léku. 3.2. Podobně jako tyto látky neovlivňuje hormonální prostředí muže látka, která zabraňuje akrozomální reakci - nifedipin. Jeho kontracepční schopnost byla zjištěna při sledování in vitro fertilizace spermiemi mužů s antihypertenzní terapií nifedipinem. Zabraňuje uvolnění enzymů z akrozomu spermatozoa, které jsou nutné k disperzi zona pellucida vajíčka. V současné době se pátrá po molekule, která by měla podobné účinky na spermatozoa bez snižování krevního tlaku a tepové frekvence. 3.3. Průběh akrozomální reakce je regulován cholesterolem. Během maturace v epididymis spermie absorbuje cholesterol, který ji chrání před předčasným aktivováním akrozomální reakce. Ve stadiu výzkumu jsou látky, které by zablokovaly přístup cholesterolu do spermie, nebo naopak zvýšily obsah cholesterolu ve spermiích. V prvním případě by akrozomální reakce proběhla ještě v nadvarleti, ve druhém by neproběhla ani v kontaktu s vajíčkem. 4. Metody, vedoucí k okluzi vas deferens. 4.2. Zátky a chlopně ve vas deferens 5. Kondom a coitus interruptus. Literatura u autora. prim. MUDr. Vladimír Kubíček, CSc.
Nové látky byly izolovány z rostliny Tripterygium Wylfordii. Patří k nim triptolid a tripdiolid. Rostlina byla užívána v čínské rostlinné medicíně pro léčbu kožních onemocnění, revmatoidní artritidy a ankylozní spondylitidy. Obsahuje šest antifertilně účinkujících diterpenů, které působí na úrovni pozdního stadia spermatogeneze a na úrovni epididymální.
Triptolid ovlivňuje hlavně migrační schopnosti spermatozoí. Nižší dávky triptolidu nenarušují spermiogenezi, ale zabraňují asi 70 % spermií v nadvarleti, aby získaly motilitu. Nezpůsobují změny sérových koncentrací gonadotropinů a testosteronu. Hlavním problémem těchto látek je imunosupresivní efekt, který se ale dostavuje jen při dávkách 5 až 12 x vyšších, než jsou dávky antifertilitní.
Nástup kontracepčního účinku a obnovení fertility jsou u těchto látek rychlejší než u hormonálních kontraceptiv. Praktické využití je otázkou pro budoucnost.
Těmto metodám se opět velmi intenzivně věnují v Čině, kde je srovnávána efektivita, výskyt komplikací a reverzibilita tří nejčastěji užívaných metod: "no scalpel vasektomie" (NSV), chemické okluze a okluze "medical grate polyuretanem" (MPU).
4.1. "No-scalpel" (bezskalpelová) vasektomie je prováděna pomocí dvou speciálních nástrojů: jeden připomíná malý disektor s ostrým hrotem, druhý Backhausovy klíšťky s menším kulatým očkem a tupými hroty. Tímto nástrojem je přes kůži fixován vas deferens, ostrým hrotem druhého nástroje je kůže nad chámovodem perforována, disekcí do stran je uvolněn chámovod a luxován před kožní povrch. Zde je přerušen a ligován nevstřebatelným materiálem. Po uvolnění nástroje je elasticitou chámovod vtažen zpět pod kůži skróta, ranka se nešije. Výkon provádí jeho autor profesor Li i jeho následovníci bez anestezie. Efektivita je 96,8 % výskyt azoospermie 6 měsíců po operaci, výskyt komplikací (zejm. krvácení) 1,2 %.
Malý operační výkon, při němž je přerušen chámovod je velmi účinnou kontraceptivní metodou. Na světě využívá prospěchu vasektomie asi 45 milionů mužů. Nenarušuje produkci hormonů varletem, a při bezskalpelovém provedení (no scalpel vasectomy) je minimálně zatěžujícím výkonem, který lze komfortně provést ambulantně v dokonalé lokální anestezii.
Nevýhodou je limitovaná reverzibilita, která klesá spolu s časem, který od vasektomie uplynul. Vazo-vazoanastomózy mají efektivitu od 25 % (makro-anastomóza) do 70 % (při mikrochírurgické operaci). Při delší době blokády vas deferens může dojít k mikrorupturám kanálků epididymis, k tvorbě antispermatických protilátek a k hyalinízaci epididymis, kdy ani technicky dokonalá anastomóza neobnoví fertilitu muže. Pro muže, který si již nepřeje mít další děti je však vasektomie výkonem velmi kontracepčně efektivním.
Omezená reverzibilita vasektomie vede k vývoji umělých chlopní či zátek, implantovatelných mikrochírurgicky do chámovodu. Optimální je regulace otevírání těchto chlopní pomocí elektromagnetického impulzu. Silné stahy svaloviny chámovodu při ) ejakulaci však často dislokují jemný mechanizmus a ohrožují jeho efektivitu.
Problém dislokace byl v Brazílii pokusně vyřešen implantací dvou polyuretanových válečků, spojených vláknem. Stahy vas defens sice pohybují válečky, ale dislokace neznamená obnovení průchodnosti chámovodu. Bylo popisováno úplné obnovení průchodnosti po explantaci, ale výsledky testů reverzibility byly ohroženy malou ochotou mužů k vyjmutí těchto válečků.
Další metoda, která byla testována v Indii je založena na injekci kapalného plastu do lumen chámovodu. Plast neblokuje chámovod úplně, ale nese kladný elektrický náboj, který je schopen inaktivovat akrozomální reakci spermie. Obnovení je možné vstřiknutím roztoku bikarbonátu do chámovodu, s restitucí fertility do 90 dnů. Doposud byl referovány jen animální testy.
V Čině vyvíjí Dr. Li Shung-quiang intravazální tělísko (" IVD = intravasal device "), které by mělo snižovat výskyt komplikací, zejména výskyt bolestí a epididymální stázy. Tělísko je představováno nonokluzivním filtrem, který byl v Číně implantován ve studii 125 dobrovolníkům. Jako srovnávací skupina byla hodnocena stejně velká skupina mužů po non-scalpel vasektomii (NSV). výskyt azoospermie po roce od výkonu byl u mužů s IVD 68,3 %, u mužů s NSV 99,2 %. Muži s IVD, kteří měli oligozoospermii (31,7 % = 38 mužů) mělo v naprosté většině denzitu spermií pod 1 mil/ ml (35 mužů), dostačující ke spolehlivé antikoncepci. Kontracepční účinnost metod se posuzovala v ročním intervalu od výkonu:IVD 99,2 %, NSV 100 %. U mužů s IVD byla zjištěna vysoká hladina neutrální alfa-glukosidázy u 79,1 % po 12 měsících od implantace. výskyt otoku epididymis s dilatací proximálního vas deferens byl jen 3,3 % (u mužů po NSV 60,2 %). Obě hodnoty ukazují na vysoké zachování nonokluzivního charakteru IVD. Jeho trvání a reverzibilita plné fertility po explantaci je otázkou dalších několika let sledování.
5.1. Kondom v USA užívá pravidelně asi 49 milionů mužů. Poskytuje i ochranu před sexuálně přenosnými chorobami, a technologie výroby umožňuje vybrat si z veliké škály typů. Současné latexové kondomy chrání před HIV infekcí, jsou mechanicky odolné, mají delší dobu skladovatelnosti a propouštějí více taktilní percepce. Nevýhody jsou evidentně vyváženy výhodami.
5.2. Coitus interruptus je nejčastější metodou antikoncepce, která je ve světě používána. Ačkoli je ze stran odborníků na plánované rodičovství nejméně doporučovanou metodou antikoncepce a je považován za metodu nejméně spolehlivou, je nutno jej počítat mezi kontracepční metody. Problém spolehlivosti této metody je dán nedobrou sexuální kulturou tzv. civilizovaného světa, který si přeje, aby problém vyřešil někdo za něj. Naučit se sebeovládání a určité disciplině je obtížnější a časově náročnější než spolknout pilulku. U některých mužů je schopnost detekce blížící se ejakulace snížena, a některým párům může tato metoda snižovat intenzitu sexuálního prožitku. Je možné kombinovat přerušení styku s použitím kondomu či periodickou abstinencí v periovulační periodě partnerky.
Centrum andrologické péče
České Budějovice, U Tří lvů 4, 37001
Praha 5, GEST, Nad Buďánkami 11/24, 15000
—————
