Farmakoterapie ženské sexuality (1)

MUDr. Vladimír Kubíček, CSc. 

Kazuistika: 

   Pacientka věku 23 let byla vyšetřena pro poruchu sexuálních funkcí, spojenou s problémy při močení, nepříjemnými pocity změny nálady, prožívání a percepce sexuální aktivity. 
   Močové potíže byly recidivující, šlo o strangurie, dysurie, urgence močové a stressovou inkontinenci. Únik moči nastával při kašli - kýchání (nachlazení), kdy musela stále nosit vložku. Po mikci přetrvával pocit dyskomfortu v uretře, pod sliznicí vpravo od zevního ústí uretry si nahmatala drobnou rezistenci. Opakovaně zaznamenala makroskopickou hematurii. 
   Percepce sexuálních podnětů byla snížená, nechuť ke styku potencována mikčními potížemi a změnami nálady s negativním dopadem na partnerskou komunikaci a sexuální život pacientky. 
   Potíže začaly asi rok a půl před návštěvou pacientky u nás, v časové souvislosti s nasazením perorální antikoncepce monofázickým preparátem (Microgynon = levonorgestrel 125 ug + ethinylestradiol 30 ug v 1 tbl.). Koitarche v 18 letech, percepce sexuálních pocitů dříve bez problémů. 
   Zpočátku byla pacientka léčena pro zánět močových cest, léčba Bactrimem u ní vyvolala celkovou alergickou reakci. Poté se přidala vaginální mykóza. Pacientka byla pro své potíže opakovaně vyšetřena gynekologicky a urologicky, kultivace moči, cystoskopie s kalibrací uretry s normálním nálezem, sonografie ledvin a pánve rovněž s normálním nálezem. 
   Gynekologická anamnéza: menarche ve 14 letech, před HAK menses pravidelně po 32 dnech, bez větších potíží. 
   Klinický nález: pacienta normosthenického habitu, se sekundárními pohlavními znaky odpovídajícími věku. Sliznice meatu vaginálního a uretrovaginálního trigona bledá, tenká, v jemných řasách, bez známek výtoku z uretry či vaginy. Palpačně sliznice jemná, vpravo od meatus uretrae externus hmatná submukózně rezistence velikosti rýže, v.s. periuretrální uzlina. 
   Sonograficky: děloha AVF, ohraničená, dlouhá osa 50 mm, transverzální řez 53 x 32 mm, endometrium čárkovité, hyperechogenní, do 2 mm šíře. Vyšetření provedeno 7. den po vysazení Microgynonu. Ovaria drobná, bez expanze, bez cystických změn. 
   Hormonální vyšetření: nízká hladina estradiolu-17 beta: 0,10 nmol/l (ref. rozmezí ve folikulární fázi 0,11 - 0,73, ovulace 0,37 - 1,65, luteální fáze 0,18 - 0,92 nmol/l). Nízká hladina progesteronu: 0,7 nmol/l (ref. rozmezí folikulární fáze 0,9 - 2,3, ovulace 2,1 - 5,2, luteální fáze 0,18 - 0,92 nmol/l). Nízké hladiny gonadotropinů: FSH 1,2 (folik. a luteální fáze 1-10 IU/l, ovulace 10-13 IU/l), LH 0,9 IU/l (ref. rozmezí folik. a luteál. fáze 0,5 - 5 IU/l, ovulace 5-30 IU/l). Nízká hladina celkového testosteronu: 0,6 nmol/l (norma do 4 nmol/l, volného testosteronu 6,0 pmol/l (norma 1 - 11 pmol/l), zejména v relaci s vysokou hladinou sex - hormon - binding - globulinu SHBG: 158 nmol/l (norma do 120 nmol/l). Relativně nízká hladina dehydroepiandrosteronsulfátu DHEAs 86 ug/dl (norma 10 - 333 ug/dl). Hladiny prolaktinu, tyroxinu a kortizolu byly v normě. Vysoká hladina STH - HGH (somatotropin - růstový hormon) 75,9 mIU/l (norma do 5 mIU/l).

   Hormonální nález odpovídal klinickému nálezu na sliznici uretrovaginální: hypoestrogenizace s útlumem aktivity ovarií a hypofýzy způsobená hormonální antikoncepcí. Preadolescentní hodnoty ovariálních hormonů v organizmu byly kombinovány s vysokou hladinou SHBG, který váže estrogeny a také androgeny (androgeny s ještě vyšší afinitou) do biologicky neaktivní formy. Estrogeny chybí sliznici uretrovaginální, androgeny spolu s estrogeny zejména sexuálním centrům v CNS, která mají na starosti percepci sexuálních podnětů. 
   Tento efekt je také přisuzován HAK, zejména monofázické. Vysoká hladina STH-HGH nebyla uspokojivě vysvětlena. 
   Terapie pacientky: vysazení p.o. antikoncepce, lokální suplementace estrogenů - estriol 0,5 mg /den - vaginální krém či suppositorium, pacientka předtím vyšetřena v senologické ordinaci. Termoterapie pánevního dna (Thermo - Pack Duo) - podbřišek, hráz 45 minut denně, do relaxace, dvakrát týdně ambulantní termoterapie s aktivní relaxací svaloviny dna pánevního vaginální sondou ("standard vibratory pressure") o nízké frekvenci. 
   Životospráva s omezením kořeněných a aromatických pokrmů a nápojů, s dostatkem tekutin, omezení stresu a fyzické zátěže, antikoncepce jen bariérová, dle partnerské dohody případně jen nekoitální sexuální aktivity. 
   Zlepšení nastalo po 6 týdnech terapie, obnova uspokojivých subjektivních pocitů při sexuálním styku a vymizení močových potíží po 3 měsících. 
   Při kontrolách hormonálního prostředí se postupně dostávaly hodnoty estradiolu - 17 beta, progesteronu, LH, FSH, androgenů i SHBG do normálních rozmezí, došlo i ke snížení hladiny STH - HGH. Kontroly byly prováděny po obnově normálního menstruačního cyklu ve folikulární a luteální fázi, s odstupem 3 měsíců a 6 měsíců od první návštěvy pacientky. 
   Subjektivně se výrazně zlepšila kvalita života pacientky, obnovily se dobré partnerské vztahy, zcela vymizely močové potíže. Během návštěv bylo nutné věnovat dostatek času vysvětlení základních biologických funkcí, pacienta byla studující humanitně zaměřené vysoké školy a o biologii člověka měla informace velmi omezené. Domnívala se např., že při užívání hormonální antikoncepce má normální menses, rozdíl mezi menses a krvácením ze spádu ji žádný gynekolog nevysvětlil. 
   Tato pacientka (a nemalé množství dalších mladých žen, užívajících monofázickou HAK) reagovala na hormonální změny spojené s HAK negativně po stránce organické i psychické, s následovnými partrnerskými problémy. Benefit a antikoncepční komfort HAK po vysvětlení problému ráda vyměnila za antikoncepci bariérovou bez subjektivních potíží.

   Účinné léky, které by byly specificky určené k léčbě ženských sexuálních potíží (ve srovnání s sildenafilem, tadalafilem a vardenafilem pro muže) nejsou k dispozici. Jak se vyvíjel zájem o mužské potíže s erekcí, obracela se čím dále tím více pozornost médií, lékařů i pacientek k léčení sexuálních problémů u žen. Svoji úlohu zde sehrál v roce 1998 lék určený k léčení poruch erekce - VIAGRA (sildenafil). 
   Ženy, zaplavované informacemi o mužských problémech upozornily, že jejich sexuální problémy nejsou menší a méně významné, než problémy mužské. 
   Riziko, že ošetření a léčba sexuálních dysfunkcí u žen bude povrchní, komerční, bez znalostí ženské sexuální fyziologie je podobné jako u problémů mužských.

   Sexuální potíže u žen jsou často prezentovány jako potíže hlavně psychogenního původu. U mužů se během posledních deseti let prokázalo, že je tomu přesně naopak, většina (asi 80 %) problémů je organického původu, často ale s psychickou "nadstavbou". 
   K diagnostice organických ženských potíží doposud chyběla možnost objektivní, nebolestivé, k ženám šetrné, přitom ale spolehlivé diagnostiky. Včasná diagnostika a správná terapie gynekologických onemocnění jsou základním předpokladem terapie ženské sexuální dysfunkce.

   Americké výzkumy (Goldstein) ukazují prevalenci ženské sexuální dysfunkce(FSD) v populačních studiích u žen ve věku 18 - 59 let od 22 do 43 %. Snížení sexuálního zájmu udává 33,4 % žen, anorgazmii 24,1 % žen. Bolestivost u více než 25% styků udává 13 % žen, potíže s dosažením orgazmu u většiny styků udává 13,3 % žen. Anxietu při sexuální aktivitě udává 38 % žen.

   Pro efektivní farmakoterapii sexuálních dysfunkcí je třeba znát příčinné souvislosti a farmakologické možnosti ovlivnění patofyziologických dějů. 
   Kauzální terapie je možná jen tehdy, pokud se podaří zjistit příčinu (či příčiny) a účinně je ovlivnit či odstranit. 
   Symptomatická terapie by měla rovněž vycházet ze znalosti působení farmaka v patofyziologickém procesu sexuální dysfunkce, ale při plném vědomí, že je terapeuticky ovlivněn pouze příznak. Pro pacientku to však může být ze subjektivního hlediska velmi významné. 
   Empirická terapie (či tzv. "clinical trial") by měla vždy dbát zásady "primum non nocere".

   Z hlediska kauzální terapie je důležitá pečlivá diagnostika. 
   Nutné diagnostické základy: vyšetření anatomie ženského genitálu - klitoris, periuretrálních žlaz, uretry, G-spotu, cervixu, uteru a ovarií. K hodnocení nálezu je nutná znalost anatomických poměrů, fyziologických vztahů, zkušenost vyšetřujícího. 
   Clitoris je orgán značné velikosti (krus má délku 8 - 9 cm) a pro správnou funkci je důležité zastoupení kavernózní hladké svaloviny (analogie penisu). Histologické studie prokázaly progresivní pokles procenta svaloviny s věkem (65% svaloviny ve věku 1 roku, 37 % svaloviny ve věku 70 let - Tarcan). I u žen byla popsána plastická indurace kavernózních těles klitoris (morbus Peyronie) s důsledkem sexuální dysfunkce. Aktivita svaloviny je vázána na řetězec neurotransmitérů. Hlavní roli hrají cAMP (cyklický adenozinmonofosfát) a cGMP (cyklický guanozinmonofosfát). Tyto molekuly se nazývají neurotransmitéry 2. řady (second messengers). Působí na kavernózní svalovinu intracelulárně, vedou k relaxaci kavernózní svaloviny a náplni kavernózního tělíska krví. K aktivaci cykláz (adenylátcykláza, guanylátcykláza), působících na intracelulární trifosfátové substráty (ATP, GTP) je nutný extracelulární impulz. U guanozinového řetězce je jím neurotransmitér 1. řady (first messenger) NO - nitric oxid. Ten je uvolňován z nervového zakončení jako tzv. NANC (nonadrenergní - noncholinergní transmitér), na podkladě sexuální stimulace vizuální, taktilní, auditivní a emocionální.

 Vizuální sexuální podněty patří k nejvýznamnějším u mužů, u žen jsou sexuální podněty komplexnější, tj. skládají se z více faktorů. Příklad: vzhled ("styl"), chování muže, schopnost reagovat na podněty vysílané ženou, schopnost spontánní aktivity zaměřené k uspokojení potenciálních budoucích přání ženy (včetně materiálních potřeb a potenciálního otcovství - podvědomé), čichové podněty, intenzita a časování dotykových podnětů, srovnání se zkušenostmi a zážitky ženy v minulosti. 
   Imaginativní a fantazii podněcující podněty, pocit "being loved" ("býti milována"), pocit uspokojení z dominantní či submisivní úlohy - to vše precipituje v komplexní vjem, který je těžko definovatelný několika slovy. Interindividuální variabilita senzority, perceptivity a způsobu myšlení, chování a jednání v kontextu se sexuální aktivitou je u žen signifikantně vyšší nežli u mužů. Hodnocení biologické predikce rozdílů reaktivity muže a ženy náleží psychologii zabývající se těmito vztahy, biologickou a kulurní evolucí člověka. 
   Receptivita (perceptivita, senzorita, česky citlivost) k sexuálním podnětům závisí značně na stavu centrálního nervového systému. Jedná se o centra korová, ale i o struktury thalamu a hypothalamu, jejich spojení s hippokampem, amygdalou, substantia nigra a dalšími strukturami CNS. To je důležité u žen s onemocněním CNS, ať již jde o cévní onemocnění CNS, sclerosis multiplex, depresi či jiné nemoci. 
   Významnou aktivitu v kontextu s androgeny a estrogeny v CNS hraje dopaminergní nervový systém. 
   Dopamin patří mezi katecholaminy. Je slabým agonistou jak alfa-, tak beta- adrenergních receptorů, avšak různé dopaminergní receptory zprostředkovávají odlišné odpovědi v různých periferních tkáních. Klasifikace dopaminergních receptorů do dvou kategorií byla modifikována identifikací dalších tří dodatečných receptorů. Dopaminergní receptory v CNS se označují jako D₁ a D₂. Receptory D_1A a D₅/D_1B patří do skupiny D₁, zatímco D_2S, D_2L, D₃ a D₄ patří do skupiny D₂ receptorů. 
   V periferní tkáni jsou dopaminergní receptory klasifikovány jako DA₁ nebo DA₂ na základě své synaptické lokalizace. DA2 receptory jsou lokalizovány v autonomních gangliích a na presynaptických neuronálních membránách, DA₁ zase v non-neuronálních periferních tkáních. Vztahy mezi centrálními a periferními dopaminergními receptory nejsou zcela jasné vzhledem k rozdílnostem v agonistických a antagonistických schopnostech. 
   DA₁ receptory způsobují vazodilataci v renálním, mezenteriálním, koronárním a cerebrálním cévním řečišti. DA₂ receptory inhibují transmisi vzruchů v sympatických gangliích, snižují uvolňování noradrenalinu v sympatických gangliích, snižují uvolňování prolaktinu z hypofýzy a aldosteronu z kůry nadledvin a evokují zvracení. Selektivními agonisty DA₂ receptorů jsou bromokryptin, lergotril a apomorfin. 
   Dopamin plní úlohu neurotransmitéru hlavně v CNS. Je sice prekurzorem adrenalinu a noradrenalinu v sympatické tkáni a ve dřeni nadledvin, ale ve fyziologii CNS má nezávislé postavení. Uplatňuje se jako nezávislý endokrinní, parakrinní a autokrinní faktor. Na základě sledování periferních hladin prekurzoru dopaminu - dopa předpokládáme konverzi dopa na dopamin v non-neuronálních i neuronálních tkáních, včetně tkání endokrinních, označovaných jako APUD buňky (amine precursor uptake and decarboxylation). 
   V relaci k sexuálním funkcím je důležitá aktivita dopaminu v oblasti thalamu a hypothalamu, zejména v mediální preoptické oblasti thalamu a v nucleus paraventricularis. 
   Sexuální aktivita u ženy je, jak bylo výše řečeno, iniciována množstvím podnětů. Zrakové podněty jsou přijímány okcipitální oblastí mozku, dotykové přímo thalamem, imaginativní podněty (představy, fantazie) mají svůj původ v limbickém systému. I u člověka jsou důležité čichové podněty, přijímané rhinencephalem. Emocionální složka je důležitá pro vyladění všech podnětů do žádoucí harmonie.