Současné možnosti perorální léčby erektilních dysfunkcí
09.02.2010 18:44MUDr. Karel Kočí, CSc.
andromeda®, Praha Mechanismus vzniku erekce spočívá (zjednodušeně řečeno) v relaxaci hladké svaloviny přívodných artérií a kaveren penisu. Dilataci artérií dochází ke zvýšení přítoku krve a tedy ke zvýšení intrakavernózního tlaku, které vede k erekci. Byly provedeny desítky dvojitě slepých studií sildenafilu kontrolovaných placebem u pacientů ve věku 19-87 let s různou etiologií ED (organickou, psychogenní i smíšenou), které prokázaly, že sildenafil významně pozitivně ovlivňuje jak schopnost dosažení, tak i udržení erekce. Schopnost dosažení erekce se při užívání sildenafilu zlepšila o 94 % proti výchozímu stavu, zatímco ve skupině léčené placebem pouze o 10%. V udržení erekce bylo dosaženo zlepšení o 125% v porovnání s 18% efektu placeba. Léčba sildenafilem vedla průměrně k 5,9 úspěšným koitům za měsíc, při aplikaci placeba pouze k 1,5 koitu. Účinnost a bezpečnost léčby byla ověřena i u specifických skupin pacientů jako jsou diabetici (účinnost 65 %), kardiaci (71 %), hypertonici (70%), pacienti s roztroušenou sklerózou (89%), s depresí (83%), muži s míšní lézí (76%), s renální insuficiencí (60%), nemocní po radikální prostatektomii (43%). U kategorie mužů starších 65 let byla prokázána rovněž vysoká účinnost sildenafilu, vzhledem k nižší clearanci je proto třeba použít redukované dávky, tj. 25 mg. MUDr. Karel Kočí, CSc.
Pro perorální terapii erektilních dysfunkcí (ED) jsou v ČR registrovány dva přípravky. Od ledna 1999 je k dispozici sildenafil v tabletách po 25, 50 a 100 mg (Viagra@) - inhibitor fosfodiesterázy typu 5, který působí specificky na hladkou svalovinu cév penilního řečiště a vyvolává tak selektivní vazodilataci. Od února 2002 k němu přibyl apomorfin SL v sublinguálních tabletách po 2 a 3 mg (Uprima@) - agonista dopaminergních D2 receptorů, který účinkuje v CNS, kde stimuluje nucleus paraventricularis hypotalamu a zesiluje tak nervové impulzy cévám penisu. Ve fázi klinických zkoušek jsou na některých zahraničních pracovištích další léky vyvinuté cíleně pro léčbu ED (tadalafil, vardenafil).
Každý nový lék přináší nové možnosti léčby pro lékaře, novou naději pro nemocné, ale často i nerealistické očekávání a představy. I v souvislosti s novým přípravkem Uprima@ (apomorfin SL), vyvinutým pro léčbu poruch erekce, se opět objevují informační šumy, které známe z doby před 3 lety, kdy se do terapie těchto dysfunkcí zaváděla Viagra@. A tak opět můžeme v rozporu s fakty číst v denním tisku např. titulek "Sexuální chuť zvedne i uprima".
Ať zvedá Uprima@ cokoli, sexuální chuť to rozhodně není. Jde o tutéž dezinformaci jako u Viagry@ - žádný z těchto dvou léků ani v nejmenším neovlivňuje apetenci, tj. sexuální žádostivost. Oba tyto přípravky, i když každý jiným mechanismem, zlepšují "pouze" kvalitu erekce. Nejde tedy v žádném případě o afrodiziaka, která by v muži vyvolávala nebo povzbuzovala sexuální touhu.
Je třeba si uvědomit, že žádný z léků, které jsou dosud k dispozici, ať pro injekční aplikaci či ve formě tablet, neodstraní příčinu erektilní dysfunkce (s výjimkou psychogenních poruch). Každý nový přípravek však rozšiřuje možnosti volby individuálního a optimálního způsobu léčby. Podívejme se na přinos obou těchto léků z pohledu dostupných informacÍ.
Objektivní srovnání vlastností obou léků není dost dobře možné, protože nebyla provedena žádná srovnávací studie. Výsledky samostatných studií každého z těchto dvou preparátů, které jsou k dispozici, nelze ke srovnání použít, protože nemají shodné schéma. Vycházím proto převážně z dokumentace použité při registraci léků ve Státním ústavu pro kontrolu léčiv, tzv. Souhrnu údajů o přípravku (SPC), který obsahuje shodné informace.
Sildenafil ovlivňuje erekci inhibicí fosfodiesterázy typu 5, která rozkládá cyklický guanozinmonofosfát (cGMP), takže dochází k nadbytku cGMP z blokády jeho degradace. Větší množství cGMP způsobuje větší stupeň relaxace hladké svaloviny cév penisu, tím stoupá přítok krve do penilního řečiště a zvyšuje se intrakavernózní tlak. Apomorfin SL účinkuje primárně - centrálně stimuluje struktury v oblasti nucleus paraventricularis hypotalamu, odkud potom vycházejí silnější nervové impulzy. Zvýšením intenzity nervových impulzů stoupá produkce oxidu dusnatého (NO), která vede k vyšší tvorbě cGMP. Tím se zvyšuje stupeň relaxace hladké svaloviny přívodných artérií a stoupá přítok krve. Vidíme, že ve svém důsledku mají oba léky stejný konečný efekt - zvýšení intrakavernózního tlaku a tím rigidity penisu.
U sildenafilu je v SPC udávána účinnost na zlepšení erekce v 62-82 % v závislosti na dávce, placebo efekt činí 25%. U apomorfinu SL se uvádí dostatečná erekce ve 45-50% rovněž podle dávky, placebo efekt 30%. Podle SPC činí střední doba pro dosažení suficientní erekce u sildenafilu 25 min., u apomorfinu SL 18 min. Oba léky vyžadují sexuální stimulaci, bez níž nemohou účinkovat. Doba trvání účinku sildenafilu je 4-5 hodin, apomorfinu SL 2 hod. Frekvence použití sildenafilu se doporučuje maximálně 1x denně, aplikaci apomorfinu SL lze opakovat po uplynutí minimálně 8 hodin.
Nejčastější nežádoucí účinek (NÚ) sildenafilu je cefalea v 12.8%, v menším počtu případů se může objevit flushing a dyspepsie. U apomorfinu SL je nejčastější NÚ nausea v 6.8%, v menším počtu případů jsou to cefalea a závratě. Nejzávažnější možný NÚ sildenafilu je interakce s nitráty, kde vzniká riziko dramatického poklesu TK. Kombinace sildenafilu s nitráty je proto absolutně kontraindikována. Dojde-li k náhodné kombinaci léčby sildenafilem a nitráty, doporučuje Česká kardiologická společnost uložit nemocného do Trendelenburgovy polohy, pokles tlaku kompenzovat volumexpanzí a v případě potřeby použít sympatomimetika. Nejzávažnější možný NÚ apomorfinu SL je synkopa (0.2 %). Při kombinaci s nitráty a antihypertenzivy je nutná opatrnost.
Další možné interakce sildenafilu jsou s ketokonazolem, erytromycinem, cimetidinem a některými dalšími léky, které zvyšují jeho účinek. Po jídle dochází ke zpoždění nástupu účinku. Po aplikaci apomorfinu SL se nedoporučuje požívání alkoholu - vzniká zvýšené riziko poklesu krevního tlaku. Jídlo neovlivňuje nástup jeho účinku. Oba léky se liší i způsobem aplikace. Tablety sildenafilu se polykají, tablety apomorfinu SL se rozpouštějí pod jazykem, což trvá ve většině případů asi 10 min. Tableta se nesmí spolknout - pří spolknutí je lék neúčinný! Náklady na standardně doporučenou formy léčby každým z těchto dvou přípravků jsou tyto: 1 tableta s dávkou 50 mg sildenafilu stojí 355,50 Kč, 1 tableta s dávkou 3 mg apomorfinu SL stojí 353,60 Kč.
Naše vlastni zkušenosti s apomorfmem SL jsou dosud limitované, a proto je zatím nelze podrobněji hodnotit. Předběžně lze pouze konstatovat, že účinnost apomorfinu SL je podle vyjádření pacientů, kteří měli možnost potenciál obou léků srovnat, v souhlasu se shora citovanými údaji významně nižší než u sildenafilu. Tato zkušenost až na výjimky vedla tyto pacienty k volbě pokračovat v další léčbě sildenafilem. Výskyt nežádoucích účinků apomorfinu SL je rovněž v korelaci s výše uvedenými údaji, tzn. jejich výskyt je sporadický a vede k přerušení léčby jen v ojedinělých případech. Některým pacientům nevyhovuje léková forma - sublinguální aplikace je omezuje v jejich orálních aktivitách. Disoluce tablety trvá obvykle okolo 5 minut, v některých případech déle - 10-15 minut. Několik pacientů paradoxně považovalo rychlý nástup účinku za nevýhodu a v souvislosti s tím dobu trvání účinku za příliš krátkou z hlediska problémů s načasováním koitu, protože před partnerkou léčbu z pochopitelných příčin tají. Než získáme dostatečné množství dostatečně dlouhodobých vlastních zkušeností, podívejme se na další informace do zahraniční odborné literatury.
Velmi důležitý pro praxi je souhrn výsledků 6 dvojslepých, placebem kontrolovaných studií účinnosti sildenafilu, které prokázaly, že většina mužů sice dosáhne úspěšného koitu již po prvním nebo druhém podání, ale že kumulativní pravděpodobnost úspěchu stoupá s počtem pokusů a dosahuje plateau teprve po osmé aplikaci. Důvody opožděného nástupu maximálního účinku mohou být absence titrace dávky, nesprávný způsob použití, špatné pochopení instrukcí pacientem nebo interpersonální problémy mezi pacientem a partnerkou. Lékař proto musí pacienta správně instruovat a přesvědčit jej, aby v případě neúspěchu po prvním podání léku léčbu ukvapeně předčasně nepřerušil. Dále bylo prokázáno, že vzniknou-li NÚ, pak při opakovaném podávání ustupují a posléze mizí.
Podle provedených studií sildenafil nijak nezvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod. Kardiaci, kteří nejsou léčeni nitráty, mohou po posouzení jejich zdravotního stavu kardiologem sildenafil užívat. Podle nejnovějších studií sildenafil působí příznivě na endoteliální funkci a zlepšuje průtok koronárními arteriemi. Incidence závažných kardiovaskulárních příhod, infarktu myokardu, mozkových cévních příhod a celková úmrtnost byly ve skupině pacientů léčených sildenafilem nižší (!) než u placeba.
Po aplikaci 3 mg apomorfinu SL bylo u pacientů, kteří měli zachovanou erektilní funkci v rozsahu alespoň 55%, dosaženo erekce dostatečně pevné pro koitus ve 47% (placebo 32%). Koitus byl u těchto pacientů úspěšný ve 48% (placebo 34%). Při rozdělení pacientů do skupin podle závažnosti ED byly výsledky následující: mírná ED - dosažena suficientní erekce v 66% (placebo. 51 %), střední ED - 55% (placebo 35%) a těžká ED - 33% (placebo 25%). Účinnost byla studována i u pacientů s různými komorbiditami. Ve skupině mužů s ICHS byla zjištěna účinnost 42 % (placebo 28%), při benigní hyperplázii prostaty 50% (resp. 34%), u mužů s hypertenzí 44% (resp. 32%) a u diabetiků 39% (resp. 29%). Průměrný čas nutný k dosažení erekce činil 19 min. Shodně jako u sildenafilu i u apomorfinu SL stoupá kumulativní pravděpodobnost úspěchu s počtem aplikací a při opakovaném podání léku NÚ postupně ustupují a mizí.
Vzácnou (0.2%), avšak v některých případech potenciálně nebezpečnou komplikací léčby Uprimou může být synkopa. Této příhodě obvykle předcházejí prodromy - nausea, závratě a pocení, umožňující pacientovi na vzniklou situaci včas reagovat. V klinických studiích nebyl po podání celkem 120000 dávek zjištěn žádný exitus, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, které by souvisely se studovaným lékem. Podání Uprimy pacientům užívajícím nitráty je možné, je však třeba opatrnosti vzhledem k možnému poklesu krevního tlaku. Ve studii 162 mužů léčených nitráty a antihypertenzívy byly po aplikaci 5 mg apomorfinu SL (tj. vyšší dávky než je doporučená maximální) zjištěny dva případy klinicky významné hypotenze a jedna synkopa. Předchozí požití potravy nemá na účinnost apomorfinu SL vliv. Požívání většího množství alkoholu se nedoporučuje vzhledem k možnému poklesu krevního tlaku, zdraví dobrovolníci neměli po vypití jedné pinty (asi půl litru) piva žádné obtíže.
Kontraindikace použití obou léků jsou v klíčových bodech až na současnou aplikaci nitrátů dosti podobné - infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v nedávné anamnéze, závažná kardiovaskulární porucha, hypotenze. U obou léků byla prokázána dlouhodobě konzistentní účinnost léčby.
Sexuální zdraví je důležitou součástí života a proto bychom mu měli věnovat odpovídající pozornost. Podle provedených studií preferují muži v těchto otázkách aktivitu lékaře. Je proto třeba, abychom dokázali se svými pacienty o jejich sexuálním zdraví taktně a citlivě hovořit. Současné léčebné metody umožňují efektivní a bezpečnou léčbu téměř ve všech případech ED. Konečná volba použité metody či léku je však po vysvětlení všech možností léčby vždy na pacientovi, případně na obou partnerech.
Literatura:
1. Boulton AJM, Selam JL, Sweeney M et al: Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with type II diabetes mellitus. Diabetologia, 2001, 44, s. 1296-1301.
2. Bukofzer S, Livesey N: Safety and tolerability of apomorphine SL (Uprima@). Int J Impot Res, 2001, 13, suppl. 3, s. 40-44.
3. Dula E, Bukofzer S, Perdok R et al: Double-blind, crossover comparison of 3 mg apomorphine SL with placebo and with 4 mg apomorphine SL in male erectile dysfunction. Eur Urol, 2001, 39, s. 558-564.
4. Feldman R, Meuleman EJH, Steers W: Sildenafil (ViagraTM) in the treatment of erectile dysfunction: analysis of two flexible dose-escalation studies. Int J Impot Res, 1998, 10 (suppl 3), s. 33.
5. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H et al: Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med, 1998,338, s. 1397-1404.
6. Heaton JPW: Characterising the benefit of apomorphine SL (Uprima@) as an optimised treatment for representative populations with erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2001, 13, suppl. 3, s. 35-39.
7. Hellstrom WJG: Advances in male sexual dysfunction. Andrology in the 21st century. Proceedings of the Vllth Intemational Congress of Andrology, Montréal, June 15-19, 2001, s. 533-542.
8. Kloner RA, Zusman RM: Cardiovascular effects of sildenafil citrate and recommendations for its use. Am J Cardiol, 1999,84, s. 11N-17N.
9. Mirone VG, Stief CG: Efficacy of apomorphine SL in erectile dysfunction. Br J Urol Int, 2001, 88, suppl. 3, s. 25-29.
10. Padma-Nathan H, Steers WD, Wicker PA: Efficacy and safety of oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled study of 329 patients. Int J Clin Pract, 1998,52, s. 375-379.
11. Padma-Nathan H: A 24-week, fixed-dose study to asses the efficacy and safety of sildenafil in men with erectile dysfunction. J Uťal, 1998, 159 (suppl), s. 238.
12. Pritzker MR: The penile stress test: a window to the hearts of man ? Abstract presented at American Heart Association Annual Meeting, November 10, 1999, Atlanta, GA. .
13. Sadovsky R, Miller T, Moskowitz M et al: Three-year update of sildenafil citrate (Viagra@) efficacy and safety. Int J Clin Pract, 2001, 55, s. 115-128.
14. Steers W, Guay AT, Leriche A et al: Assessment of the efficacy and safety of Viagra@ (sildenafil citrate) in men with erectile dysfuncion during long-term treatment. Int J Impot Res, 2001, 13, s.261-267.
15. Vardi Y, Bulus M, Reisner S et al: Ergometric studies for evaluating sildenafil effect in cardiac patients. 94th Annual Meeting AUA, May 2, 2000, Atlanta.
Národní 9
110 00 Praha 1
—————
