Pohled endokrinologa na mužské stárnutí

L. Stárka 
Endokrinologický ústav, Praha

   Úvod
   V České republice představovali muži nad 70 let v r. 1998 9,1 % mužské populace, střední délka života byla 71 let, zatímco v r. 1990 ještě pouze 67 let (17). Z tohoto trendu narůstající střední délky života v posledních letech lze extrapolovat, že na konci příštího desetiletí budou naši muži dosahovat středního věku kolem 75 let (a ženy více než 80 let) a nebezpečně se tak zvýší relativní poměr neproduktivní části populace. Zvýšením průměrného věku ještě výrazněji naroste počet osob postižených nemocemi provázejícími stáří, zejména onemocněními cerebrovaskulárními, kardiovaskulárními a respiračními, demencemi a diabetem. Poměrně značná část těchto onemocnění pak vede ke ztrátě soběstačnosti, k nepohyblivosti nebo k nutnosti dohledu nad takto postiženými osobami a stává se celospolečenským problémem ekonomickým i těžkou zátěží nejbližšího okolí pacientova. Pro zlepšení těchto výhledů stojí před společností řada úkolů a závažný podíl z nich náleží medicíně. Ona může pomoci, aby léta na konci života byla co nejméně poznamenána morbiditou a probíhala v co největší pohodě.
   Biologické stárnutí a morbidita se sice prolínají velmi těsně a jsou na sobě vzájemně závislé, ale jsou to dva samostatné děje. Ať už podle různých teorií je stárnutí výsledkem programovaných pochodů v organismu nebo důsledkem náhodných dějů na úrovni opotřebování molekul a součástí buňky (Tab. 1), je vždy provázeno i významnými změnami řídících soustav: nervové, imunitní i endokrinní. 

   Tab. 1. Hlavní mechanismy podezřívané jako příčina stárnutí

   Endokrinní soustava prochází v průběhu stárnutí mnoha změnami, hladiny některých hormonů nápadně klesají, jiné stoupají, nebo se nemění, jako kortizol nebo estrogeny u mužů (viz Tab. 2).

   Tab. 2. Změny hormonálních hladin v průběhu stárnutí

   Tyto posuny hladin hormonů mají za následek orgánové a funkční zrněny, projevující se zejména hypogonadismem a hypovirilizací, osteoporózou, oslabením svalstva a síly, ale také hypodipsií, endokrinně modifikovanými kardiovaskulárními poruchami a hypertenzí, obezitou a poruchami metabolismu glycidů a změněnou stresovou reakcí (13).

   Andropauza

   Na rozdíl od žen nedochází u mužů k výraznému poklesu některých hormonů v krátkém časovém úseku, ale jde o děj kontinuální a pozvolný. Proto také není název andropauza - i když je často používán - považován za zcela přesný (12) a ve světové literatuře se prosazuje termín ADAM resp. P ADAM ( androgen decline in aging male resp. partial androgen deficiency of aging men), vystihující skutečnost, že markantním příznakem je pokles hladin androgenů (Obr. 1.). Je provázena typickými, nikoli však konstatními příznaky (viz Tab. 3.), připisovanými převážně relativnímu androgennímu deficitu. Ten je definován biochemicky hladinami celkového testosteronu pod 11 nmol/l resp. volného testosteronu pod 220 pmol/l.

Takovýto pokles je zaznamenáván u více než 25 % mužů nad 75 let (16) - na druhé straně však plných 20% mužů v této věkové skupině disponuje hladinami testosteronu v horním kvartilu hladin mladých mužů.

Tab. 3. Příznaky androgenního deficitu

       Mužská reprodukční soustava je při tom postižena řadou morfologických a biochemických změn, které však jsou do značné míry diskrétní a neodchylují se příliš nápadně od normy mladších mužů. Některé testikulární morfologické změny a hormonální posuny uvádí Tab. 4.

Tab. 4. 
Morfologické testikulární změny při ADAM

- snížení velikosti a váhy testes 
- snížení počtu Leydigových buněk, jejich vakuolizace a ukládání lipofuscinu
- aterosklerotické změny testikulárních cév
- degenerace semenotvorných kanálků 
- porucha zrání spermií, změněny jejich morfologie
- ztluštění bazální membrány 
- snížení počtu Sertoliho buněk

Změny v zásobení sexuálními hormony při ADAM

- pokles hladiny testosteronu
- zvýšení SHBG
- pokles biologicky dostupného a volného testosteronu 
- (malý) pokles dihydrotestosteronu
- pokles androstendionu, DHEA a DHEA-S
- minimální změny estrogenů
- LH v normě, utlumená odpověd' LH na GnRH
- snížení inhibinu a zvýšení FSH

   Pro orientaci, zda subjektivní potíže mohou být známkou skutečného deficitu androgenů, může sloužit dotazník, vypracovaný na Univerzitě v St. Louis. (Tab. 5.)

Tab. 5. Zkrácený dotazník k zjištění androgenního deficitu u starších mužů podle Univerzity v St. Louis

   Kladná odpověď na otázky 1 nebo 7 nebo tři jiné kladné odpovědi jsou důvodem k dalšímu vyšetření androgenního deficitu.

1. Pokles libida?
2. Pokles energie?
3. Pokles síly nebo vytrvalosti?
4. Snížení tělesné výšky?
5. Pokles pocitu životní pohody
6. Smutek nebo nářky?
7. Slabší erekce?
8. Snížení schopnosti a uspokojení ze sportu?
9. Ospalost po obědě?
10. Snížení pracovní výkonnosti?

   I když deficit androgenů hraje v andropauze klíčovou úlohu, je třeba počítat i se změnami v jiných endokrinních funkcích. Důležité jsou významné negativní posuny v sekreci růstového hormonu a růstových faktorů, v sekreci melatoninu, ve funkci nadledvin a sekreci androgenních prekursorů, ve funkci štítné žlázy, endokrinního pankreatu, v hladinách leptinu a dalších hormonů řídících energetický metabolismus a hormonů zasahujících do vodního a minerálního hospodářství, včetně obratu vápníku.

Somatopauza 
   Sekrece růstového hormonu vykazuje v průběhu stárnutí pokles asi o 14% za dekádu. Ve stáří se snižuje i jeho pulzová sekrece a důsledkem je i snížení produkce růstových faktorů, zejména IGF I. Do produkce růstových faktorů ovšem zasahuje i snížené zásobení androgeny a do jejich periferního působení i změny vazebných proteinů spojené se stárnutím. Nižší potenciál růstových působků vede snížení celkové výkonnosti, k snížení svalové síly a ke sklonu k obezitě, k poklesu výkonnosti kardiovaskulárního systému, CNS i imunitního systému (1,10). Nakolik však může substituce růstovým hormonem nebo dokonce IGF I zabránit některým příznakům nedostatečnosti, není jednotně nazíráno. Objevily se dokonce experimentální doklady o možnosti urychlení stárnutí těmito hormony (3) a není také zcela bezpečně známo, zda nemohou stimulovat některé rozhodující mechanismy pro proliferaci tkání, ať už benigní nebo maligní, zejména v prostatě (15). Metabolické důsledky nedostatku růstového hormonu jsou uvedeny v tabulce 6.

Tab. 6. Důsledky fyziologického výpadu somatotropních funkcí (podle (10))

   Morfologické změny 
   snížení lipolýzy, zvýšení obsahu tuku nejen viscerálně, ale i v podkoží na břiše,
   nepravá gynekomastie. Menší viscerální orgány. 
   snížení beztukové tělesné hmoty - kolem 7-8% - především stehenní svaly 
   osteopenie až osteoporóza, snížená kostní remodelace, vyšší výskyt fraktur? 
   Naopak nižší výskyt chondropatií (osteoarthritis) 
   poruchy syntézy kolagenu zvláště typu III (tenká, vrásčitá kůže zvláště v obličeji)
   podobně jako u hypopituitarismu 
   Fyzická výkonnost 
   přestože nejsou histologicky specifické alterace svalových vláken, je nízká
   izometrická kontraktilita (nižší svalová hmota, odchylný metabolismus svalové tkáně
   a defekty v neuromuskulární aktivaci) 
   Kardiovaskulární změny 
   GH a IGF-I receptory byly nalezeny v myokardu: jejich exprese je dána indukcí GH,
   ale i volumovou a tlakovou zátěží. Úbytek hmoty myokardu zvláště levé komory,
   snížení ejekční frakce a tendence k arytmiím je hlavně u nedostatečnosti růstového
   hormonu (GHD), jejíž terapie byla při dosažení dospělosti ukončena
   U získané formy nedostatečnosti se naleznou spíše sekundární subklinické změny,
   snížení celkové tělesné vody, hypovolemie, zvýšená periferní cévní resistence
   Metabolické abnormality 
   zvýšený celkový cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B, Lp(a)? 
   častá inzulínová rezistence, zvýšení volných mastných kyselin nižší klidový
   energetický výdej (nižší beztuková tělesná hmota, nižší konverze tyroxinu
   na trijodtyronin) snížení renálního průtoku, glomerulární filtrace, zvýšená natriuréza
   Psychické a sociální alterace 
   porušené vnímání kvality života ("well-being") - nepřiměřený pocit zhoršujícího se
   somatického stavu a zdraví, snížená vitalita, emoční labilita, depresivní ladění,
   poruchy spánku, zhoršená koncentrace a paměť sociální důsledky: zhoršené 
   sociální  uplatnění a problémy v partnerských vztazích

   Melatonin a důsledky jeho deficitu 
   I když nepanuje obecný souhlas s hypotézou, že snížení koncentrace melatoninu je obecnou charakteristikou stárnutí nezatíženého nemocí, je substituce melatoninem běžně doporučována jako užitečný nástroj k zvládnutí pestrých spánkových poruch ve stáří (5,18). Melatonin se účastní regulace biorytmů, gonadálních funkcí, indukce spánku, snad i pochodů stárnutí a modulace některých imunitních obranných reakcí. Je účinným antioxidantem a v pokusech na hlodavcích zpomaloval růst experimentálních nádorů. Usnadňuje penetraci různých působků buněčnou membránou a je významným likvidátorem radikálů. Je také faktorem ovlivňujícím stav kůže a kožních adnex, na kterých se známky stárnutí projevují zvláště nápadně (6). Protože pokles melatoninu vede ke snížení testosteronu, je nesnadné určit, zda některý z účinků melatoninu není jen následným jevem změn sexuálních hormonů.

   Nadledviny a adrenální androgeny - adrenopauza 
   Někteří autoři přikládají zásadní úlohu poměru dvou nejhojnějších produktů kůry nadledvin: kortizolu s jeho glukokortikoidním účinkem a dehydroepiandrosteronu (DHEA), resp. jeho sulfátu (DHEA-S). Působení dehydroepiandrosteronu byla věnována od doby, kdy byl označen jako "hormon mládí" značná pozornost v experimentu i v klinice. Jeho hladiny klesají s věkem. U mužů mezi 70-80 rokem poklesne jeho hladina o plných 20 %, tedy mnohem významněji než hladiny androgenů, jejichž prekursorem v periferii může DHEA být. Připisuje se mu kardioprotektivní, antikancerogenní, antiobezitní, osteoprotektivní a antidiabetogenní působení. Snad je jeho účinek zčásti zprostředkován i jeho metabolity s výraznými imunomodulačními schopnostmi (7) a s účinností ergosteroidů, steroidních hormonů napodobujících účinek tyroidálních hormonů (8). Nadledvina odpovídá na stresovou stimulaci ACTH zvýšením výdeje kortizolu a snížením DHEA(S). Ve stáří klesá produkce DHEA-S, ale sekrece kortizolu zůstává zachována (14). Svým účinkem v CNS se dehydroepiandrosteron řadí k neurosteroidům, a to svým modulačním působením na GABA_A receptorech.