Osteoporóza u mužů v senescenci

J. Štěpán 
3. interní klinika, 1. lékařská fakulta UK, Praha

   Muži tvoří celou třetinu všech osob hospitalizovaných v České republice pro zlomeniny proximálního femoru. Od roku 1986 se incidence těchto zlomenin u českých mužů zdvojnásobila. Zatímco v r. 1986 bylo v České republice hospitalizováno s touto diagnózou 2652 mužů, v roce 1996 to bylo již 5348 mužů (1). Souvisí to zejména s prodlužující se střední délkou života a zvyšujícím se počtem mužů starších 75 let, kdy vzniká nejvíce zlomenin. V České republice bylo u mužů starších 75 " let v roce 1996 registrováno 1 678 zlomenin proximálního femoru, tedy polovina všech těchto zlomenin u mužů. Od roku 1965 do současné doby se počet mužů ve věku 75 let a starších prakticky zdvojnásobil a nepochybně se bude i nadále zvyšovat. S tím porostou nejenom počty zlomenin, ale také požadavky na rozsah ortopedických výkonů a náklady na operace. Přibývá však i dalších typicky osteoporotických zlomenin (obratlů a distálního předloktí). Deformity obratlů má 12% mužů. 
   Riziko vzniku zlomenin závisí jednak na riziku pádů a na rozsahu zatížení kosti při pádu, jednak na mechanické odolnosti kosti. Pravděpodobnost pádů se zvyšuje s věkem a je větší u starších žen než u starších mužů. Pravděpodobnost prodělat nejméně jeden pád za rok mají ve věku 80-84 let každý třetí muž i žena. Uplatňují se přitom mj. neuromuskulární funkce, poruchy rovnováhy, zmatenost a demence, poruchy vidění, a některé léky (2). Protože stupeň traumatu kosti při pádu závisí na řadě protektivních faktorů a na orientaci pádu, končí zlomeninou proximálního femoru 1 % všech pádů. 
   Třetím základním faktorem rizika zlomenin je mechanická odolnost kosti. Ta závisí na kvalitě kosti, tedy mj. na množství a kvalitě kostního minerálu, na množství a kvalitě organické kostní matrix (především kolagenu typu I), na vnitřním uspořádání kostní hmoty (mikroarchitektuře), na přítomnosti mikrofraktur a na geometrii kosti. Osteoporóza je proto definována jako progredující systémové onemocnění skeletu, charakterizované stupněm úbytku kostní hmoty a poruchami mikroarchitektury kostní tkáně a v důsledku toho zvýšenou náchylností kostí ke zlomeninám. Podle nedávné epidemiologické studie trpí osteoporózou pětina (19,6%) z jednoho milionu českých mužů starších 55 let (3). Osteoporóza je tedy již dnes onemocněním masového výskytu i u mužů.
   Z hlediska rozvoje osteoporózy ve vyšším věku je jedním z rozhodujících faktorů množství kostní hmoty, kterou jedinec získá během dospívání (množství kostní hmoty přítomné na konci maturace skeletu). Ani při narození, ani během dalšího života až do puberty se mezi rostoucími dívkami a chlapci nezjišťují rozdíly v denzitě kostního minerálu (bone mineral density, BMD) osového ani periferního skeletu (4). Během puberty se BMD v bederní páteři více než zdvojnásobuje (4). K tomu dochází u chlapců o přibližně 2 roky později, než u dívek. Během dospívání (nejvýrazněji v pubertálním stadiu P2-P3) je nárůst množství kostního minerálu předbíhán růstem kostí. Je to jedna z příčin přechodné relativně větší křehkosti kostí a častějších zlomenin u rostoucích dětí. U mužů je maxima kostní hmoty dosaženo do 24. roku života, tedy později, než u žen. 
   Množstvím kostní hmoty je plně vysvětleno 75-90% variability mechanické odolnosti kosti (5). Toto množství lze kvantitativně a neinvazivně hodnotit osteodenzitometrií těch úseků skeletu, kde jsou osteoporotické zlomeniny nejčastější a nejzávažnější (bederní páteř, proximální femur, distální předloktí). V praxi se k tomu nejčastěji užívá dvouenergiové rentgenové denzitometrie. Během života klesá BMD v krčku proximálního femoru u žen o 58% a u mužů o 39%. Každé snížení BMD o 1 směrodatnou odchylku je (po korekci na věk) spojeno se zvýšením rizika fraktury v různých úsecích proximálního femoru 2,4-krát až 3-krát (6). V průměru však pokles BMD mezi 60 do 80 lety věku vysvětluje nejvýše zdvojnásobení rizika fraktury krčku femoru, zatímco ve stejném období se skutečné riziko zlomeniny zvyšuje 13-krát (7). Při vzniku zlomenin se tedy uplatňují další významné faktory kvality kosti. 
   Osteodenzitometricky by měli být vyšetřeni všichni muži trpící chorobami, které navozují zrychlení úbytku kostní hmoty (např. hyperfunkce štítné žlázy, Cushingův syndrom, primární hyperparatyreóza, chronická onemocnění jater a zažívacího ústrojí) a pacienti léčení přípravky, které navozují zrychlený úbytek kostní hmoty (např. hormony štítné žlázy nebo glukokortikoidy). Samozřejmostí je vyšetření BMD u osob s podezřením na osteopenii při rtg vyšetření a u všech osob, které prodělaly jakoukoli zlomeninu po malém traumatu. Optimální by bylo zajistit osteodenzitometrické vyšetření pro všechny muže starší 65 let. 

   Specifickým rizikovým faktorem zlomenin kyčle u mužů je nízká koncentrace testosteronu v séru (8). Proto nezbytné vyšetřovat koncentraci testosteronu v séru u všech mužů se sníženou BMD. Hypogonadismus byl zjištěn u 15% mužů s těžkou osteoporózou (9) a je častý u mužů s frakturami proximálního femoru. Koncentrace testosteronu klesá postupně s věkem k hodnotám, které jsou v 75 letech průměrně poloviční proti hodnotám ve 25 letech (10). Tento pokles přispívá nezávisle na ostatních faktorech k úbytku minerálu v trámčité i v kortikální kosti. V některých studiích byl nalezen vztah mezi koncentrací testosteronu v séru a a stupněm úbytku kostní hmoty (11). Potvrdily to i naše výsledky u pacientů s Klinefelterovým syndromem (graf 1). 

Popis ke grafu

   Graf 1. Závislost mezi koncentrací testosteronu v séru a rychlostí úbytku kostního minerálu bederní páteře (BMD) za rok během 6 let sledování 24 neléčených pacientů s Klinefelterovým syndromem (podle (24)).

 Důsledkem akutního deficitu testosteronu (po kastraci nebo při terapii agonisty GnRH) je zvýšení osteoresorpce a úbytek kostní hmoty. U našich mladých pacientů ubývalo v prvních letech po orchidektomii až 7% minerálu bederní páteře, v dalších letech se však úbytek zpomaloval (12). Podobné výsledky byly získány experimentálně.

   V klinické praxi je u mužů hypogonadismus diagnostikován zpravidla ve chronické fázi procesu, kdy je mechanismus vedoucí k úbytku kostní hmoty je mnohem méně jasný. Z některých studií vyplývá jako hlavní důvod úbytku kostní hmoty nízká kostní novotvorba (13). Naopak Jackson et al (14) neprokázali histomorfometrickým vyšetřením kosti u mužů s hypogonadismem poruchu kostní novotvorby a naopak zjistili zvýšenou osteoresorpci. Odpovídají tomu i naše nálezy u mužů s Klinefelterovým syndromem a některé další studie (15). 
   Substituční léčba testosteronem u mužů se získaným hypogonadismem navozuje úpravu kostní remodelace k normálním hodnotám a zvýšení BMD (16,17). K mírné úpravě BMD však při substituční léčbě testosteronem dochází i u starších mužů s jen mírně sníženými koncentracemi testosteronu (18). 
   Determinantou maturace a rnineralizace kostí v dospívání a kostní remodelace a uchování denzity kostního minerálu u mužů je vedle testosteronu také estradiol (15,19). Účinky obou hormonů na kost však nejsou rovnocenné a androgeny nemohou zastoupit estrogeny v jejich specifických účincích na kost u mužů. Při výrazném nedostatku estradiolu nedochází ani při normální nebo dokonce zvýšené koncentraci testosteronu u chlapců během dospívání k úplnému uzávěru epifyzárních štěrbin a mineralizace kosti zůstává snížena. Zatímco syndromy receptorové necitlivosti na androgeny (např. testikulární feminizace, Reifensteinův syndrom) nemají charakteristické kostní projevy (20), je osteoporóza typickým nálezem při syndromech resistence na estrogeny a při syndromech blokády aromatázy (21,22). U transsexuálů jsou samotné estrogeny schopny udržet a zvýšit kostní hmotu.
   Zatím je nezodpovězena řada otázek, souvisejících s užitím substituční léčby testosteronem k prevenci a léčbě osteoporózy u mužů. Neznáme stupeň hypogonadismu (koncentrace testosteronu), projevující se úbytkem kostní hmoty. Je třeba upřesnit úlohu pohlavních hormonů v patofysiologii osteoporózy u mužů, protože důsledkem hypogonadismu u mužů je snížení koncentrací jak testosteronu, tak estradiolu, a koncentrace obou těchto hormonů se zvyšují při substituční léčbě testosteronem. Dosavadní studie léčebného účinku testosteronu přinesly odpovědi týkající se BMD, nikoli však účinků léčby na incidenci zlomenin. Významné jsou také přetrvávající otázky bezpečnosti dlouhodobé testosteronové substituční terapie (prostata, lipidy). V terapii se nabízí i užití dehydroepiandrosteronu, který je prohormonem pro androgeny i pro estrogeny. Hledají se také selektivní modulátory receptorů pro testosteron, které by eliminovaly některá rizika substituce testosteronem. V současné době chybějí dostatečné údaje o možnostech snížení rizika zlomenin užitím farmakologické intervence u mužů s primární osteoporózou. Týká se to i nehormonální léčby. Nedávná dvouletá studie účinků alendronátu u 241 mužů (průměrný věk 63 let) s nízkou BMD krčku femoru nebo prevalentními kompresemi obratlů sice potvrdila efekt léčby na zvýšení denzity kostního minerálu v páteři i v kyčli, ale neprokázala snížení incidence zlomenin (23).
   Hypogonadismus (je nutné myslet i na jeho další možné příčiny, jako jsou alkoholismus, hyperprolaktinemie, hemochromatóza, nádor hypofýzy, anorexia nervosa) však není jedinou příčinou osteoporózy u starších mužů. Vždy je třeba vyloučit i další časté příčiny úbytku kostní hmoty, zejména alkoholismus (bez hypogonadismu), mnohočetný myelom, malabsorpční syndrom, celiakální sprue v dospělosti, Cushingův syndrom, primární hyperparatyreózu, idiopatickou hyperkalciurii, mastocytózu, tyreotoxikózu, a případně profesionální expozici těžkým kovům (olovu, kadmiu). 
   Závěrem je třeba zdůraznit, že opomíjeným způsobem léčby osteoporózy u starých mužů je nejenom substituční léčba testosteronem, ale dokonce i suplementace kalciem a vitaminem D. Zajištěním 500 mg vápníku a 800 j vitaminu denně navíc k běžné potravě lze u starých osob během dvou let snížit riziko zlomen na polovinu. Stejně tak opomíjeným způsobem prevence zlomenin u starých mužů i žen s vysokým rizikem zlomenin je prevence pádů a užití mechanických protektorů kyčle. Představa, že osteoporóza je typickým onemocněním žen je mylná; třetina všech nemocných osteoporózou i pacientů s frakturou proximálního femoru jsou muži a i u nich je třeba stanovit strategii prevence a léčby tohoto onemocnění. Rozhodně už dnes je možné u starších mužů ověřit riziko a případně stupeň osteoporózy. To pak umožní zvolit účinná opatření, bránící vzniku zlomeniny. Lze doufat, že k těmto opatřením už brzo budou patřit i moderní léky.

Prof MUDr. Jan Štěpán, DrSc. 
3. interní klinika
U nemocnice 1
12800 Praha 2

   24. Štěpán, J., Hána,V., Rosenová, Z., Michalský,M.: Bone mass and bone loss in Klinefelter's syndrome. Eur.J.Endocrinol., 130 (SuppI.2), 1994,263.