Neplodnost - problém přelomu tisíciletí: Endokrinní vyšetření u infertilních mužů
09.02.2010 18:53Základní hormony
Muž z neplodného páru by měl podstoupit endokrinní vyšetření v těchto případech: Dynamické hormonální testy Clomifenový stimulační test GnRH stimulační test hCG stimulační test Endokrinní poruchy Primární testikulární selhání Hypogonadotropní hypogonadismus Hyperprolaktinémie hladina prolaktinu (ng/ml) diagnóza Androgenní rezistence Souhrn 1. HPG osa se skládá z množství navzájem se ovlivňujících hormonů, které existují v integrované, jedinečně senzitivní a delikátní endokrinní rovnováze, která je nutná pro normální reprodukci. Proto empirická hormonální terapie infertility založená na konceptu "více je lépe"' ve většině případů selže, protože takto terapie indukuje homeostatické imbalance, které mohou negovat zamýšlené efekty. Při užití stejné argumentace je naopak třeba zdůraznit nutnost specifické substituční terapie.
1. abnormální analýza spermatu
2. narušené sexuální funkce
3. jiné nálezy podezřelé z endokrinopathie
Je velmi vzácné objevit klinicky signifikantní endokrinní problém u muže s normální produkcí spermií, což odráží normální analýza spermatu. Obecně je uznáváno, že testy k vyšetření HPG osy by měly zahrnovat stanovení plazmatické hladiny testosteronu, LH a FSH. Nutno připomenout, že hladiny gonadotropinů mohou během dne kolísat vzhledem k pulznímu uvolňování těchto hormonů. Lze diskutovat o tom, že nákladově efektivní endokrinní vyšetření by mělo začít stanovením sérového FSH a testosteronu a další endokrinní vyšetření provádět až jsou-li tyto výsledky abnormální. Při relativně normální spermatogenezi nemají nízké hladiny LH a FSH klinícký význam. Podobně též není signifikantní izolovaná nízká hladina LH při normální hodnotě testosteronu, může ale jednoduše odrážet chybu v odběru.
Rutinní měření plazmatických hladin prolaktinu není indikováno, neboť primární abnormality jsou vzácné (méně jak 1 % infertilních mužů) a navíc naprostá většina mužů s klinicky významnou hyperprolaktinémií bude mít abnormálně nízké hodnoty testosteronu. Nízký plazmatický testosteron ve spojení s nízkou hladinou LH (a možným nízkým FSH) je suspektní z defektu HPG osy a vyžaduje vyšetření prolaktinu. Je-li prolaktin v normě, může být indikováno vyšetření dalších hypofyzárních hormonů (ACTH, TSH, růstový hormon) k vyšetření celé hypofýzy. Vyšetření plazmatického estradiolu by mělo být rezervováno pro ty muže, kteří jeví nedostatek androgenů nebo mají gynekomastii ve spojení s nízkou, normální nebo zvýšenou hladinou testosteronu. Onemocnění štítné žlázy může vzácně vyústit v infertilitu (méně jak 0,5% infertilních mužů), toto je ovšem spojeno s neléčenými hypo- nebo hyperthyreoidními stavy. Vyšetření hormonů štítné žlázy by mělo být rezervováno pro muže s klinicky zjevným onemocněním štítné žlázy.
Koncepce dynamické stimulace HPG osy spočívá v tom, že jemné abnormality mohou být objasněny vychýlením systému. Dynamické testování může odhalit dysfunkce v inhibiční zpětné vazbě nebo může demonstrovat nedostatek endokrinní "rezervy" ve žláze, která nemusí být zachycena jednoduchými bazálními testy. Klinické využití těchto testů je v současné době omezeno na vyšetření přesných endokrinních defektů v případech endokrinních dysbalancí a na výzkumné projekty.
Tímto způsobem mohou být testovány všechny úrovně HPG osy - hypotalamus, hypofýza a varlata. Bohužel, obecná limitace těchto testů spočívá ve velmi širokém rozmezí odpovědí u zdravých a infertilních mužů, což dělá spolehlivou interpretaci výsledků velmi obtížnou. To se stává významné především v případech, kdy jsou studovány jemné abnormality v HPG ose.
Podání antiestrogenu Clomifenu nás může ínformovat o integritě hypotalamické funkce. Snížením negativní zpětné vazby estrogenů na hypotalamus způsobuje uvolňování gonadotropínů LH a FSH. Obvykle je clomifen podáván per os v dávce 50 mg dvakrát denně po dobu jednoho týdne.
Syntetický GnRH (Factrel) je dostupný k aktivnímu testování odpovědi předního laloku hypofýzy na stimulaci hypotalamem. V tomto testu jsou změny krevních hladin FSH a LH měřeny za 1 - 2 hodiny po podání 100 mikrogramů Factrelu. Při normální odpovědi je patrný markantní nárůst hodnot LH s maximem přibližně za 30 minut po stimulaci GnRH (obr.10). Hodnoty FSH se také zvyšují, ale pomaleji a méně výrazně než u LH.
U pacientů s lézí hypofýzy lze očekávat snížené nebo chybějící odpovědi na stimulaci GnRH. U pacientů s primárními testikulárními poruchami lze naopak očekávat přehnané odpovědi vzhledem k již existujícímu sekundárnímu hypergonadotropismu, který je výsledkem testikulárního selhání.
hCG stimuluje Leydigovy buňky k sekreci testosteronu vzhledem ke své vlastní aktivitě podobné LH. hCG stimulační testy jsou velmi užitečné při průkazu existence testikulární tkáně u pacientů s kryptorchismem nebo nejednoznačnými genitáliemi. Vzhledem ke komplexnosti testosteronové fyziologie jsou tyto testy méně užitečné k rozlišení primárního testikulárního selhání od jiných příčin dysfunkcí HPG osy.
Na základě bazálního hormonálního vyšetření může být u ínfertilních mužů diagnostikováno několik relativně běžných stavů. Samozřejmě na tyto informace je nutné nahlížet v kontextu s anamnézou, fyzikálním vyšetřením a výsledky analýzy spermatu.
Nalézáme ho přibližně u 10% infertilních mužů. Elevace gonadotropinů je způsobena nedostatečnou negativní zpětnou vazbou na hypofýzu nebo možná též sníženou inhibinovou nebo zvýšenou aktivinovou stimulací hypofýzy. Ačkoliv zvýšené hladiny FSH jsou běžné, elevace LH je variabilní neboť Leydigovy buňky jsou mnohem více rezistentní k poškození nežli zárodečné buňky. Varlata jsou obvykle malá a měkká, ale tento nález se mění podle etiologie. Dva nejčastější stavy spojené s touto poruchou jsou Klinefelterův sy (přebytečné X chromosomy) a kryptorchismus. Mezi relativně časté získané příčiny testikulárního selhání patří chemoterapie, radiační terapie, léky a gonadotoxiny jako alkohol nebo marihuána. Z mužů kteří mají v biopsii aplazii zárodečných buněk bude mít 90% zvýšené FSH. Stejně tak všíchni muži s hladinou FSH 3x vyšší než jsou normální hodnoty budou mít signifikantní abnormality v testikulární biopsii. Známky pokračující produkce spermií však bude nalezena u 30% z těchto mužů.
Je mnoho vrozených i získaných příčin této relativně vzácné poruchy. Nejčastější kongenitální příčinou je Kanmanův syndrom, u kterého je absence GnRH spojena s defekty "střední linie" jako je anosmie. Získané příčiny zahmrnjí traumata a tumory hypofýzy nebo užívání anabolických steroidů. Diagnostika spočívá v základním hormonálním vyšetření a u tumorů hypofýzy v radiologickém zobrazení sella turcica. Dynamické testování stimulací GnRH může často pomoci v rozlišení hypofyzární či hypotalamové příčiny tohoto stavu.
Jedna z forem hypogonadotropního hypogonadismu může být způsobena zvýšením hladiny cirkulujícího prolaktinu. Je-li zachycena hyperprolaktinémie, je nutno nejdříve vyloučit její možné sekundární příčiny jako je stres při krevním odběru, systémové onemocnění či medikace. Po vyloučení sekundární etiologie je nejčastější a nejdůležitější příčinou hyperprolaktinémie adenom hypofýzy secernující prolaktin. K rozlišení mezi mikroadenomem (pod 10 mm) a makroadenomem (nad 10 mm) se klasicky používá CT s vysokým rozlišením nebo MRI sena turcica. Funkční neboli idiopatická hyperprolaktinémie znamená zvýšené hodnoty prolaktinu bez radiologického průkazu tumoru. Bohužel, rozdělení tohoto onemocnění do výše uvedených skupin dle rtg nálezu je zavádějící, neboť chirurgické výkony provedené pro hyperprolaktinémii téměř vždy prokáží tumor hypofýzy. Protože bazální hladiny prolaktinu obecně odráží velikost tumoru, byla provedena následující kategorizace hyperprolaktinémie na základě stupně elevace prolaktinu a radiologického nálezu:
0 - 25 v normě
25 - 150 útisk hypofyzární stopky
25 - 250 mikroadenom
nad 250 makroadenom
Tento vzácný stav je popsán u defektu androgenních receptorů a je charakterizován zvýšenou plazmatickou hladinou testosteronu a LH. Protože je receptor abnormální, není přítomná normální androgenní negativní zpětná vazba a proto rostou hladiny cirkulujících gonadotropinů. Vzhledem k masivní produkci testosteronu může se objevit jeho aromatizace na estradiol a negativni zpětná vazba na HPG osu. To dělá z LH a testosteronu relativně nespolehlivé indikátory tohoto stavu a k potvrzení diagnózy je třeba testů, v kterých se pěstují fibroblasty z kůže genitálií a měří se funkce jejich androgenních receptorů. Efektivní terapie tohoto onemocnění zatím neexistuje.
Z výše uvedené diskuze o HPG ose vyplývá několik klinicky důležitých bodů, které by měly být zdůrazněny:
2. Většina pacientů s endokrinní poruchou zasahující HPG osu bude mít abnormální analýzu spermatu zahrnující azoospermii či oligospermii. Pacienti s normálními parametry by neměli podstupovat endokrinní vyšetření, není-li toto indikováno z jiných důvodů.
3. Většina hormonů HPG osy jeví pulzní typ uvolňování do oběhu, který je řízen uvolňováním GnRH. To je klinicky důležité pro měření bazálních hladin hormonů, zvláště pak gonadotropinu LH. Několik krevních vzorků může být zapotřebí k obdržení přesné hodnoty. FSH a testosteron vykazují menší kolísání a k jejich dostatečně přesnému stanovení stačí jednotlivý odběr.
4. Přesnost hormonálních testů kolísá s použitou technikou a normálním rozpětím hodnot. Je důležité si uvědomit, že většina běžně užívaných testů měří imunoreaktivitu a ne nezbytně bioaktivitu.
5. Inhibin a aktivin jsou dva gonadální peptidy, které specificky regulují sekreci FSH. Jejich přesná role v HPG ose není definovaná, ale v budoucnosti mohou sloužit jako užitečné testikulární endokrinní markery.
—————
